약물 유발 황반병증

한눈에 보는 포인트

1. 약물 유발 황반병증이란

약물 유발 황반병증(Drug-Induced Maculopathy)은 전신 또는 국소적으로 투여된 약물이 황반 및 망막에 직접 또는 간접적으로 독성을 나타내는 병태의 총칭입니다.

독성의 기전과 임상 양상은 원인 약물에 따라 다릅니다. 다음 분류는 개념 정리에 유용합니다.

RPE/망막 파괴형

대표 약물: 클로로퀸(CQ), 하이드록시클로로퀸(HCQ), 펜토산 폴리설페이트(PPS)

특징: 망막색소상피(RPE)의 변성 및 파괴. 황소눈 황반병증(bull’s eye maculopathy)을 나타냅니다. 장기 투여, 고용량, 신장 질환이 주요 위험 요인입니다.

혈관 손상/직접 독성형

대표 약물: 미토마이신 C (MMC), 세푸록심, 아미노글리코사이드

특징: 우발적인 안내 오염으로 인한 혈관 폐쇄, 외층 붕괴, 망막 허혈. 국소 약물의 잘못된 주입 또는 맥락막상강 이동이 원인입니다.

면역/염증 매개형

대표 약물: 면역관문억제제 (ICI; 니볼루맙, 이필리무맙)

특징: VKH(Vogt-소야기-하라다) 유사 두꺼운 맥락막 변화, 장액성 망막박리(SRF), BALAD(양안 급성 국소 삼출성 망막색소상피증).

기타 기전

대표 약물: 디다노신(DDI), 간시클로비르(GCV), 네라티닙, 타목시펜

특징: 미토콘드리아 독성(DDI), 고삼투압 결정 침착(GCV), ERBB 수용체 매개 RPE 탈분화(네라티닙), 결정성 망막병증(타목시펜) 등 다양한 기전.

대부분은 원인 약물 중단으로 가역적이지만, 일부에서는 영구적이거나 진행성 시력 저하가 발생합니다. 초기에는 검안경 검사에서 정상으로 보일 수 있어 OCT와 전기생리학적 검사가 진단에 필수적입니다.

Q 약물 유발 황반병증은 어떤 약물로 발생하나요?

클로로퀸 유도체, 면역관문억제제, 항바이러스제(간시클로비르, 디다노신), 항암제(미토마이신 C, 네라티닙, 타목시펜), 항생제(세푸록심) 등 다양한 약물이 원인이 됩니다. 원인 약물에 따라 독성 기전, 임상 양상, 예후가 크게 다르므로, 진찰 시 항상 사용 약물을 염두에 두는 것이 중요합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

시력 저하: 황반부 손상을 반영하는 중심 시력 저하.
변시증: 격자가 왜곡되어 보이고 직선이 휘어 보임. RPE 및 외층 변형에 의함.
색각 이상: 원추세포 손상에 따라 발생.
중심와 주변 암점: CQ/HCQ 망막병증 초기에 특징적. 중심와를 벗어난 암점으로 자각됨.
광과민증(Photophobia)：광감수성 항진.
야맹증(Night blindness)：디다노신(DDI) 독성으로 인해 중간 주변부의 색소성 변화로 발생할 수 있음⁹⁾.

임상 소견

원인 약물에 따라 특징적인 안저 소견이 다릅니다. 주요 약물의 소견과 가역성을 아래에 요약합니다.

약물별 특징적 소견과 가역성은 다음과 같습니다.

약물	특징적 소견	가역성
CQ/HCQ	황소눈 황반병증	불량(진행성)
MMC	외층 파괴/혈관 폐쇄	불량^{1, 3)}
ICI	두꺼운 맥락막 변화, SRF	양호 (중단 + 스테로이드)²⁾
GCV (고용량)	전층 고반사대, EZ 파괴	부분적⁴⁾
세푸록심	SMD/ONL 열개양 변화	양호(조기 대응) ⁷⁾
DDI	중간 주변부 색소성 변화	불량(진행성) ^{5, 9)}
네라티닙	MacTel type II 유사 소견	알 수 없음⁸⁾

각 약물의 상세 소견은 다음과 같다.

미토마이신 C (MMC): 섬유주절제술 중 우발적인 유리체내 주입으로 외층(IS/OS/EZ) 붕괴 및 여러 구역성 혈관 폐쇄가 발생한다¹⁾. 맥락막상강으로 이동하여 구역성 망막 손상을 일으킬 수 있다³⁾.

면역관문억제제 (ICI): 니볼루맙과 이필리무맙 투여 후 VKH 유사 두꺼운 맥락막 변화(맥락막 두께 505–510 μm), SRF, BALAD가 보고되었다²⁾. OCT에서 외층 구조가 비교적 보존되며, 면역억제 요법에 대한 반응이 양호하다.

고용량 간시클로비르(GCV) 유리체내 주사: 전층 고반사 수직띠, 타원체대(EZ) 파괴, 신경망막하액(NSD)이 나타난 증례가 보고되었습니다⁴⁾. 반복 투여 시 검안경 및 OCT 소견이 정상이더라도 시야 장애와 다초점 망막전위도(mfERG) 진폭 감소가 만성적으로 축적됩니다⁶⁾.

세푸록심(전방내 오주사): OCT에서 황반하액(SMD)과 외과립층(ONL)의 열공(schisis) 유사 변화가 관찰됩니다⁷⁾. 조기 전방 세척과 항염증 치료로 좋은 결과를 얻을 수 있습니다.

디다노신(DDI): 중간 주변부의 색소성 망막병증으로 발병하며 황반은 보존됩니다⁹⁾. ABCA4 변이가 있는 환자에서는 독성이 심각하여 중증 중심와 손상이 발생할 수 있습니다⁵⁾.

네라티닙(TKI): 황반 모세혈관 확장증 2형(MacTel type II)과 유사한 내경계막(ILM) 드레이프(draped) 외양 및 공동(cavitation)을 OCT에서 보인 증례가 보고되었습니다⁸⁾.

Q 약물 유발 황반병증의 자각 증상은 무엇입니까?

시력 저하, 변시증, 색각 이상, 중심부 암점, 눈부심, 야맹 등이 나타날 수 있습니다. 초기에는 자각 증상이 미미하여 OCT나 시야 검사에서 우연히 발견되기도 합니다. 디다노신 독성에서는 야맹이 선행할 수 있습니다⁹⁾.

3. 원인 및 위험 요인

주요 원인 약물 및 위험 인자

클로로퀸(CQ) 및 하이드록시클로로퀸(HCQ): 5년 이상 장기 사용, 고용량(HCQ >5.0 mg/kg/일), 신장 질환이 위험 요인입니다. 5년 이상 사용 시 발병률은 약 0.5%입니다.
면역관문억제제(ICI): 안구 합병증 발병률은 약 1%입니다. 흑색종, 여성, 니볼루맙과 이필리무맙 병용 요법이 고위험으로 간주됩니다 ²⁾.
티로신 키나제 억제제(TKI) 및 네라티닙: CYP3A4 억제로 인한 도세탁셀과의 상승 효과가 독성 증가에 기여할 수 있습니다 ⁸⁾.
디다노신(DDI): 미토콘드리아 DNA 중합효소 감마(pol-γ) 억제로 인한 미토콘드리아 독성이 주요 기전입니다 ⁹⁾. 중단 후에도 진행될 수 있습니다 ⁵⁾.
간시클로비르(GCV): 유리체내 주사의 안전 범위는 200~2000μg/0.1mL입니다. 누적 40mg에서 손상 위험이 증가한다는 보고가 있습니다⁴⁾. 3mg/0.1mL 반복 투여에도 만성적인 망막 손상이 축적됩니다⁶⁾.
미토마이신 C(MMC): 0.4mg/mL의 우발적 유리체내 주사로 동물 실험에서 투여 2일째부터 뮐러 세포 변성이 관찰되었습니다¹⁾. 맥락막상강으로 이동해도 광범위한 망막 독성이 발생합니다³⁾.
세푸록심: 전방 내 오투여가 원인입니다⁷⁾. 안과 수술 중 약물 혼동으로 인한 의인성 장애입니다.

유전적 감수성

특정 유전자 변이가 약물 독성의 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다.

CRB1 변이: DDI 독성에 대한 감수성을 증가시킵니다⁹⁾.
ABCA4 변이: DDI 독성과 상승 작용하여 중증 황반변성을 유발합니다⁵⁾.

Q HCQ 사용 중 얼마나 자주 안과를 방문해야 하나요?

치료 시작 시 기저 검사를 시행하고, 5년차 이후에는 연 1회 선별검사가 권장됩니다(AAO 가이드라인). 신기능 장애, 고용량, 장기 투여 환자는 더 조기에 더 빈번한 검사가 필요합니다. 자세한 내용은 “4. 진단 및 검사 방법”을 참조하십시오.

4. 진단 및 검사 방법

Kai Xiong Cheong; Charles Jit Teng Ong; Priya R Chandrasekaran; Jinzhi Zhao; Kelvin Yi Chong Teo; Ranjana Mathur. Review of Retinal Imaging Modalities for Hydroxychloroquine Retinopathy. Diagnostics (Basel). 2023 May 16; 13(10):1752. Figure 1. PMCID: PMC10217485. License: CC BY.

SD-OCT에서 중심와 주변 영역의 광수용체와 외망막의 현저한 소실이 보이며, 이로 인해 중심와가 보존되면서 내망막층이 중심와 주위로 아래쪽으로 변위됩니다.

약물 유발 황반병증의 진단에서는 복용 약물의 파악과 여러 검사 방법을 조합하는 것이 중요합니다.

SD-OCT

적응증: 외층 구조 변화의 고감도 검출. 모든 약물에서 일차 선택.

소견: EZ 파괴, 외층 붕괴, SRF, SMD, ONL 변화^{1, 4, 7, 2)}. 초기에는 정상으로 보일 수 있음.

안저자가형광(FAF)

적응증: RPE 변화의 비침습적 검출. CQ/HCQ 및 DDI에 유용.

소견: 저형광 영역(RPE 위축) 및 고형광 영역(RPE 활성화)의 분포^{3, 5)}.

망막전위도 및 시야

적응증: 기능적 장애의 정량적 평가. 형태 변화보다 조기에 이상을 검출합니다.

소견: mfERG는 ffERG보다 민감도가 높을 수 있습니다^{7, 6)}. Humphrey 10-2는 CQ/HCQ 모니터링에 유용합니다.

형광안저조영술(FA): 모세혈관 관류 소실 영역을 묘사합니다. MMC 우발 주입 후 국소 허혈 평가에 유용합니다^{1, 3)}.
유전자 검사: DDI 독성이 의심되는 경우 CRB1, ABCA4 등의 평가를 고려합니다⁹⁾.

5. 표준 치료법

원인 약물 중단이 가장 중요하며 모든 환자에게 공통된 첫 번째 조치입니다. 처방의와 긴밀히 협력하여 중단 또는 변경을 결정합니다.

약물별 기본 치료 방침은 다음과 같습니다.

원인 약물	주요 치료법	예후
CQ/HCQ	중단 및 대체 약물 검토	중단 후에도 진행될 수 있음
ICI	중단 + 전신 스테로이드 투여²⁾	양호 (조기 반응)
세푸록심	AC 세척 + 국소 항염증⁷⁾	양호 (조기)
GCV	IVT 중단 + 발간시클로비르⁴⁾	부분 회복
MMC	유리체절제술 고려^{1, 3)}	불량
DDI	중단 + 장기 추적 관찰^{5, 9)}	불량(진행성)

ICI(면역관문억제제)

이필리무맙을 중단하고 메틸프레드니솔론 1g/일 정맥주사를 시작한다. 보고된 사례에서는 투여 2일 만에 급속히 개선되어 니볼루맙 단독 요법으로 재개가 가능했다²⁾.

세푸록심 전방내 오주입

22 mL BSS 전방 세척, 국소 스테로이드, NSAID 및 데포메드롤 40 mg 결막하 주사 치료 후 BCVA가 0.02 logMAR(거의 정상)까지 회복된 보고가 있습니다⁷⁾. 치료 후 망막전위도는 진폭 감소가 잔존했지만 시력 예후는 양호했습니다⁷⁾.

간시클로버(GCV) 고용량 유리체내 주사

유리체내 주사 중단과 발간시클로버 900 mg/일 전신 투여로 1개월 만에 OCT 소견이 개선된 보고가 있습니다⁴⁾.

미토마이신 C (MMC)

우발적 유리체내 주사 직후 유리체절제술이 고려되지만 예후가 불량한 경우가 많습니다^{1, 3)}. 맥락막상강으로 이동한 경우에도 시기능의 실질적 회복은 제한적입니다³⁾.

Q 약물을 중단하면 망막 손상이 회복됩니까?

약물에 따라 크게 다릅니다. ICI로 인한 손상이나 세푸록심 오주입의 경우 조기에 적절한 치료를 하면 좋은 회복을 기대할 수 있습니다^{2, 7)}. 반면, 클로로퀸 유도체나 디다노신에 의한 손상은 중단 후에도 진행될 수 있으므로 장기 추적 관찰이 필요합니다^{5, 9)}.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

클로로퀸 및 하이드록시클로로퀸

독성은 멜라닌 결합 → 리소좀 내 축적 → pH 상승 → 리소좀 기능 파괴 → RPE 및 광수용체 변성의 연쇄 과정을 통해 나타납니다.

디다노신 (DDI)

미토콘드리아 DNA 중합효소 γ(pol-γ)를 억제하여 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 합성을 손상시킵니다. 이로 인해 RPE 및 광수용체의 에너지 대사가 붕괴됩니다⁵⁾.

Lenis 등(2022)은 CRB1 돌연변이를 가진 환자에서 DDI 독성에 대한 민감성이 현저히 증가하고 중간 주변부 색소성 변화가 급속히 진행된 사례를 보고했습니다⁹⁾. CRB1은 광수용체 외절의 구조 유지에 관여하는 단백질이며, 그 기능 상실이 DDI 독성의 역치를 낮추는 것으로 추정됩니다.

Nunziata 등(2026)은 ABCA4 관련 망막병증에 DDI 독성이 중첩된 증례를 보고했습니다⁵⁾. ABCA4 돌연변이로 인한 기존 RPE 취약성에 DDI 독성이 추가되어, 일반적인 경우보다 훨씬 중증이고 급속한 황반 손상이 발생했다고 합니다.

미토마이신 C (MMC)

주요 기전은 DNA 가교 형성입니다. 동물 실험에서 0.4 mg/mL의 유리체내 주사 후 2일째에 뮐러 세포 변성, 4일째에 RPE 손상, 7일째에 외과립층(ONL) 변성이 관찰되었습니다¹⁾. 맥락막상강으로의 이동 시 MMC는 맥락막 순환을 통해 국소적으로 망막에 도달하여 국소 혈관 폐쇄와 외층 붕괴를 유발합니다³⁾.

면역관문억제제 (ICI)

T 세포 면역 억제 해제 → 안구 조직(RPE, 맥락막 멜라닌 세포 등)에 대한 자가면역 반응 → VKH 유사 염증이라는 기전이 추정됩니다²⁾. 두꺼운 맥락막 변화, SRF 및 BALAD는 모두 맥락막과 RPE에 대한 면역 매개 손상을 반영하는 소견으로 간주됩니다.

세푸록심 전방내 오주사

세푸록심에 의한 글루타메이트 수송체 1(GLT1)의 과발현이 양극 세포 주변의 글루타메이트 농도를 낮추어 망막전도 소견의 변화를 유발하는 것으로 추정됩니다⁷⁾.

간시클로비르(GCV)

고용량에서는 유리체 내 결정 침전으로 인한 삼투압 손상이 광수용체를 손상시킬 수 있습니다⁴⁾. 저용량 반복 투여에서는 만성적인 광수용체 외절 변성이 기능 장애를 초래하는 것으로 생각됩니다⁶⁾.

네라티닙(TKI)

ERBB1/ERBB2 수용체 티로신 키나제 억제 → mTOR 신호전달 이상 → RPE 탈분화의 연쇄반응이 추정됩니다⁸⁾. MacTel type II와 유사한 형태 변화는 RPE와 내경계막 간 상호작용의 붕괴를 반영할 수 있습니다.

Q 유전적 체질에 따라 약물 유발 망막 독성의 위험이 달라질 수 있습니까?

변할 수 있습니다. CRB1 돌연변이는 디다노신 독성 민감성을 증가시키며⁹⁾, ABCA4 돌연변이는 디다노신과의 상승적 황반 손상을 초래하는 것으로 보고되었습니다⁵⁾. 유전성 망막 질환 환자에게 특정 약물을 사용할 때는 이러한 위험을 사전에 평가하고 설명해야 합니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

약물유전체학을 통한 독성 예측

DDI 독성과 CRB1 및 ABCA4 돌연변이의 관계는 약물 사용 전 유전자 검사를 통한 개인 맞춤 의학의 가능성을 시사합니다^{9, 5)}. 유전성 망막 질환 환자에게 약물 투여 전 유전자 검사를 실시하여 독성 위험을 예측하는 프레임워크가 향후 발전할 것으로 기대됩니다.

ICI 안독성의 조기 발견

ICI 사용 환자에서는 투여 전 기준 안과 검사를 실시하고, 경과 중 변화를 조기에 파악하는 체계가 권장됩니다²⁾. 새로운 ICI 및 ICI-TKI 병용 요법의 보급에 따라 안독성의 빈도와 패턴에 대한 체계적인 수집이 필요합니다.

신규 TKI(네라티닙) 독성의 첫 보고와 향후 연구

네라티닙에 의한 MacTel type II 유사 독성은 첫 번째 보고이며⁸⁾, CYP3A4 활성의 개인차가 독성 위험에 영향을 미칠 가능성이 시사되었습니다. TKI 대사 효소 활성 측정을 통한 독성 예측이 향후 연구 과제가 될 것입니다.

MMC 맥락막상강 이동 기전 규명

MMC의 맥락막상강으로의 이동이 국소적 망막 독성을 유발한다는 것이 처음으로 상세히 보고되었습니다³⁾. 수술 중 약물 관리 및 안압 조절이 예방에 도움이 될 수 있으며, 추가 검토가 필요합니다.

GCV 고용량 안전 범위 재평가

단회 고용량 GCV 주사로 인한 중증 망막 독성⁴⁾과 저용량 반복 투여로 인한 만성 손상⁶⁾이 모두 보고되어, 유리체강내 GCV의 안전 범위 재평가가 과제입니다. 향후 누적 투여량, 주사 간격, 모니터링 방법의 표준화가 필요합니다.

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