Makulopati Akibat Obat (Drug-Induced Maculopathy) adalah istilah umum untuk kondisi di mana obat yang diberikan secara sistemik atau lokal menyebabkan toksisitas langsung atau tidak langsung pada makula dan retina.
Mekanisme toksisitas dan pola klinis bervariasi tergantung pada obat penyebab. Klasifikasi berikut berguna untuk penataan konseptual.
Tipe Destruksi RPE dan Retina
Obat representatif: Klorokuin (CQ), Hidroksiklorokuin (HCQ), Pentosan Polisulfat (PPS)
Karakteristik: Degenerasi dan kerusakan epitel pigmen retina (RPE). Menunjukkan makulopati mata banteng (bull’s eye maculopathy). Penggunaan jangka panjang, dosis tinggi, dan penyakit ginjal merupakan faktor risiko utama.
Tipe Vaskular dan Toksisitas Langsung
Obat perwakilan: Mitomisin C (MMC) · Sefuroksim · Aminoglikosida
Karakteristik: Oklusi vaskular, kerusakan lapisan luar, dan iskemia retina akibat kontaminasi intraokular yang tidak disengaja. Disebabkan oleh injeksi obat lokal yang salah atau migrasi subkoroidal.
Tipe Imun dan Inflamasi
Obat perwakilan: Inhibitor checkpoint imun (ICI; Nivolumab · Ipilimumab)
Karakteristik: Perubahan pachychoroidal mirip VKH (Vogt-Koyanagi-Harada), ablasi retina serosa (SRF), dan BALAD (Bilateral Acute Localized Exudative Retinal Pigment Epitheliopathy).
Mekanisme Lain
Obat Representatif: Didanosin (DDI) · Gansiklovir (GCV) · Neratinib · Tamoksifen
Karakteristik: Beragam, seperti toksisitas mitokondria (DDI), pengendapan kristal hiperosmolar (GCV), dediferensiasi RPE yang dimediasi reseptor ERBB (neratinib), dan retinopati kristal (tamoksifen).
Sebagian besar bersifat reversibel dengan penghentian obat penyebab, tetapi pada beberapa kasus terjadi penurunan penglihatan permanen dan progresif. Pada tahap awal, pemeriksaan oftalmoskopi mungkin tampak normal, sehingga OCT dan pemeriksaan elektrofisiologi sangat penting untuk diagnosis.
Meliputi turunan klorokuin, inhibitor checkpoint imun, obat antivirus (gansiklovir, didanosin), obat antikanker (mitomisin C, neratinib, tamoksifen), antibiotik (sefuroksim), dan lain-lain. Mekanisme toksisitas, gambaran klinis, dan prognosis sangat bervariasi tergantung obat penyebab, sehingga penting untuk selalu mempertimbangkan obat yang digunakan saat pemeriksaan.
Temuan fundus yang khas berbeda tergantung pada obat penyebab. Berikut ini ringkasan temuan dan reversibilitas obat utama.
Berikut ini temuan khas dan reversibilitas berdasarkan obat.
| Obat | Temuan Khas | Reversibilitas |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | bull’s eye maculopathy | Buruk (progresif) |
| MMC | Kerusakan lapisan luar dan oklusi vaskular | Buruk1, 3) |
| ICI | perubahan pachychoroidal dan SRF | Baik (hentikan + steroid) 2) |
| GCV (dosis tinggi) | pita hiperreflektif seluruh lapisan dan kerusakan EZ | Sebagian 4) |
| Sefuroksim | Perubahan skisis seperti SMD/ONL | Baik (penanganan dini) 7) |
| DDI | Perubahan pigmentasi di daerah perifer tengah | Buruk (progresif) 5, 9) |
| neratinib | Gambaran mirip MacTel tipe II | Tidak diketahui8) |
Temuan rinci untuk setiap obat ditunjukkan di bawah ini.
Mitomisin C (MMC): Injeksi intravitreal yang tidak disengaja selama trabekulektomi menyebabkan kerusakan lapisan luar (IS/OS·EZ) dan oklusi vaskular multizonal 1). Migrasi ke ruang suprakoroidal dapat menyebabkan retinopati regional 3).
Penghambat pos pemeriksaan imun (ICI): Perubahan mirip VKH dengan penebalan koroid (505–510 μm), cairan subretina (SRF), dan ablasi retina eksudatif (BALAD) telah dilaporkan setelah pemberian nivolumab dan ipilimumab2). Pada OCT, struktur lapisan luar relatif terjaga, dan respons terhadap terapi imunosupresif baik.
Suntikan gansiklovir (GCV) dosis tinggi intravitreal: Dilaporkan kasus dengan pita vertikal hiperreflektif seluruh lapisan, kerusakan zona ellipsoid (EZ), dan cairan subretinal neurosensori (NSD)4). Pada pemberian berulang, meskipun temuan oftalmoskopi dan OCT normal, defek lapang pandang dan penurunan amplitudo elektroretinografi multifokal (mfERG) terakumulasi secara kronis6).
Sefuroksim (pemberian salah ke bilik mata depan): OCT menunjukkan cairan submakula (SMD) dan perubahan seperti schisis pada lapisan nukleus luar (ONL)7). Irigasi bilik mata depan dini dan terapi anti-inflamasi dapat memberikan hasil yang baik pada beberapa kasus.
Didanosin (DDI): Muncul sebagai retinopati pigmentosa di daerah perifer tengah, dengan makula tetap utuh9). Pada pasien dengan mutasi ABCA4, toksisitas dapat menjadi parah dan dapat menyebabkan kerusakan fovea yang berat5).
Neratinib (TKI): Telah dilaporkan kasus yang menunjukkan gambaran menyerupai makular telangiektasis tipe 2 (MacTel type II) dengan penampakan ILM draped dan kavitasi pada OCT8).
Penurunan ketajaman penglihatan, metamorphopsia, gangguan penglihatan warna, skotoma sentral, fotofobia, dan rabun senja dapat terjadi. Pada tahap awal, gejala subjektif mungkin minimal dan kadang ditemukan secara tidak sengaja pada OCT atau pemeriksaan lapang pandang. Pada toksisitas didanosin, rabun senja dapat mendahului gejala lainnya 9).
Mutasi gen tertentu telah terbukti meningkatkan risiko toksisitas obat.
Pemeriksaan dasar dilakukan saat memulai pengobatan, dan skrining tahunan direkomendasikan mulai tahun kelima (pedoman AAO). Pada kasus gangguan ginjal, dosis tinggi, atau penggunaan jangka panjang, diperlukan pemeriksaan yang lebih awal dan lebih sering. Detail lihat “4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan”.
Dalam diagnosis makulopati akibat obat, penting untuk mengetahui obat yang dikonsumsi dan menggabungkan beberapa modalitas pemeriksaan.
SD-OCT
Indikasi: Deteksi sensitivitas tinggi perubahan struktur lapisan luar. Pilihan pertama untuk semua obat.
Temuan: Destruksi EZ, kerusakan lapisan luar, SRF, SMD, perubahan ONL1, 4, 7, 2). Awalnya mungkin tampak normal.
Autofluoresensi Fundus (FAF)
Indikasi: Deteksi non-invasif perubahan RPE. Berguna pada CQ/HCQ dan DDI.
Temuan: Distribusi area hipoautofluoresensi (atrofi RPE) dan hiperautofluoresensi (aktivasi RPE)3, 5).
Elektroretinografi dan Lapang Pandang
Indikasi: Penilaian kuantitatif gangguan fungsional. Deteksi dini sebelum perubahan morfologi.
Temuan: mfERG mungkin lebih sensitif daripada ffERG 7, 6). Humphrey 10-2 berguna untuk pemantauan CQ/HCQ.
Penghentian obat penyebab adalah langkah pertama yang paling penting dan umum untuk semua kasus. Penghentian atau perubahan ditentukan dengan koordinasi erat dengan dokter peresep.
Berikut adalah prinsip dasar pengobatan berdasarkan obat.
| Obat penyebab | Pengobatan utama | Prognosis |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | Hentikan atau pertimbangkan alternatif | Dapat memburuk meskipun sudah dihentikan |
| ICI | Hentikan + steroid sistemik2) | Baik (respons dini) |
| Sefuroksim | Bilas AC + antiinflamasi topikal7) | Baik (dini) |
| GCV | Hentikan IVT + valganciclovir4) | Pemulihan sebagian |
| MMC | Pertimbangkan vitrektomi1, 3) | Buruk |
| DDI | Hentikan + observasi jangka panjang5, 9) | Buruk (progresif) |
Hentikan ipilimumab dan mulai metilprednisolon 1 g/hari intravena. Dalam laporan kasus, perbaikan cepat terjadi dalam 2 hari pemberian, dan terapi dapat dilanjutkan dengan nivolumab saja2).
Dilaporkan bahwa terapi dengan bilas bilik mata depan 22 mL BSS, steroid topikal, NSAID, dan injeksi subkonjungtiva depomedrol 40 mg mengembalikan BCVA menjadi 0,02 logMAR (hampir normal) 7). Elektroretinogram menunjukkan penurunan amplitudo yang menetap setelah terapi, namun prognosis ketajaman penglihatan baik 7).
Dilaporkan bahwa penghentian injeksi intravitreal dan pemberian valgansiklovir 900 mg/hari secara sistemik memperbaiki temuan OCT dalam satu bulan 4).
Vitrektomi segera setelah injeksi intravitreal yang tidak disengaja dipertimbangkan, namun banyak kasus memiliki prognosis buruk 1, 3). Bahkan pada kasus migrasi ke ruang suprakoroidal, pemulihan fungsi penglihatan terbatas 3).
Sangat bervariasi tergantung obat. Pada kerusakan akibat ICI atau injeksi sefuroksim yang salah, pemulihan yang baik dapat diharapkan dengan pengobatan dini yang tepat 2, 7). Sebaliknya, kerusakan akibat turunan klorokuin atau didanosin dapat berkembang bahkan setelah penghentian, sehingga memerlukan pemantauan jangka panjang 5, 9).
Toksisitas terjadi melalui kaskade: pengikatan melanin → akumulasi lisosom → peningkatan pH → gangguan fungsi lisosom → degenerasi RPE dan fotoreseptor.
Menghambat DNA polimerase gamma mitokondria (pol-γ), mengganggu sintesis DNA mitokondria (mtDNA). Hal ini menyebabkan kegagalan metabolisme energi pada RPE dan fotoreseptor5).
Lenis dkk. (2022) melaporkan kasus pasien dengan mutasi CRB1 yang menunjukkan peningkatan kerentanan terhadap toksisitas DDI, dengan perkembangan cepat perubahan pigmentasi perifer tengah9). CRB1 adalah protein yang terlibat dalam pemeliharaan struktur segmen luar fotoreseptor, dan kehilangan fungsinya diduga menurunkan ambang toksisitas DDI.
Nunziata dkk. (2026) melaporkan kasus retinopati terkait ABCA4 yang diperparah oleh toksisitas DDI 5). Kerentanan RPE yang sudah ada akibat mutasi ABCA4, ditambah dengan toksisitas DDI, menyebabkan gangguan makula yang jauh lebih parah dan cepat daripada biasanya.
Mekanisme utamanya adalah pembentukan ikatan silang pada DNA. Pada percobaan hewan, setelah injeksi intravitreal 0,4 mg/mL, degenerasi sel Müller diamati pada hari ke-2, gangguan RPE pada hari ke-4, dan degenerasi lapisan nukleus luar (ONL) pada hari ke-7 1). Pada migrasi ke ruang suprakoroidal, MMC mencapai retina secara segmental melalui sirkulasi koroid, menyebabkan oklusi vaskular lokal dan kerusakan lapisan luar 3).
Mekanisme yang diduga: pelepasan supresi sel T → reaksi autoimun terhadap jaringan mata (RPE, melanosit koroid, dll.) → inflamasi mirip VKH 2). Perubahan pachychoroidal, SRF, dan BALAD semuanya dianggap mencerminkan gangguan imun yang dimediasi pada koroid dan RPE.
Cefuroxime menyebabkan ekspresi berlebih transporter glutamat 1 (GLT1) yang diduga menurunkan konsentrasi glutamat di sekitar sel bipolar, sehingga menyebabkan perubahan pada temuan elektroretinogram 7).
Dosis tinggi dapat menyebabkan kerusakan fotoreseptor akibat gangguan osmotik dari presipitasi kristal di dalam vitreus 4). Pemberian dosis rendah berulang diduga menyebabkan degenerasi segmen luar fotoreseptor kronis yang mengakibatkan disfungsi 6).
Diduga terdapat kaskade: inhibisi tirosin kinase reseptor ERBB1/ERBB2 → abnormalitas sinyal mTOR → dediferensiasi RPE 8). Perubahan morfologi yang mirip dengan MacTel tipe II mungkin mencerminkan gangguan interaksi antara RPE dan membran limitans interna.
dapat berubah. Mutasi CRB1 dilaporkan meningkatkan sensitivitas toksisitas didanosin 9), dan mutasi ABCA4 menyebabkan gangguan makula sinergis dengan didanosin 5). Saat menggunakan obat tertentu pada pasien dengan penyakit retina herediter, risiko ini harus dievaluasi dan dijelaskan sebelumnya.
Hubungan antara toksisitas DDI dan mutasi CRB1/ABCA4 menunjukkan kemungkinan pengobatan personal melalui skrining genetik sebelum penggunaan obat 9, 5). Kerangka kerja untuk melakukan tes genetik sebelum pemberian obat pada pasien dengan penyakit retina herediter untuk memprediksi risiko toksisitas diharapkan akan berkembang di masa depan.
Pada pasien pengguna ICI, dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan mata dasar sebelum pengobatan dan membangun sistem untuk mendeteksi perubahan selama perjalanan secara dini 2). Seiring dengan meluasnya penggunaan ICI baru dan terapi kombinasi ICI-TKI, diperlukan pengumpulan sistematis frekuensi dan pola toksisitas mata.
Ini adalah laporan pertama tentang toksisitas mirip MacTel tipe II yang disebabkan oleh neratinib 8), menunjukkan bahwa perbedaan individu dalam aktivitas CYP3A4 dapat memengaruhi risiko toksisitas. Pengukuran aktivitas enzim metabolisme TKI untuk memprediksi toksisitas akan menjadi topik penelitian di masa depan.
Migrasi MMC ke ruang suprakoroidal pertama kali dilaporkan secara rinci menyebabkan toksisitas retina regional 3). Manajemen obat dan kontrol tekanan intraokular selama operasi berpotensi mencegahnya, dan diperlukan penelitian lebih lanjut.
Telah dilaporkan baik toksisitas retina berat akibat injeksi GCV dosis tinggi tunggal 4) maupun kerusakan kronis akibat dosis rendah berulang 6), sehingga reevaluasi batas aman GCV intravitreal menjadi tantangan. Standarisasi dosis kumulatif, interval injeksi, dan metode pemantauan diperlukan di masa depan.
