Maculopatia Induzida por Medicamentos (Drug-Induced Maculopathy) é um termo geral para condições em que medicamentos administrados sistemicamente ou localmente causam toxicidade direta ou indireta à mácula e à retina.
O mecanismo de toxicidade e o padrão clínico variam de acordo com o medicamento causador. A classificação a seguir é útil para organização conceitual.
Tipo de Destruição do EPR e Retina
Medicamentos representativos: Cloroquina (CQ), Hidroxicloroquina (HCQ), Pentosano Polissulfato (PPS)
Características: Degeneração e destruição do epitélio pigmentar da retina (EPR). Apresenta maculopatia em olho de boi (bull’s eye maculopathy). Uso prolongado, altas doses e doença renal são os principais fatores de risco.
Tipo Vascular e Toxicidade Direta
Medicamentos representativos: Mitomicina C (MMC) · Cefuroxima · Aminoglicosídeos
Características: Oclusão vascular, colapso da camada externa e isquemia retiniana devido à contaminação intraocular acidental. Causada por injeção incorreta de medicamentos tópicos ou migração subcoroidal.
Tipo Imune e Inflamatório
Medicamentos representativos: Inibidores de checkpoint imunológico (ICI; Nivolumabe · Ipilimumabe)
Características: Alterações pachicoroidais semelhantes à VKH (Vogt-Koyanagi-Harada), descolamento seroso da retina (SRF) e BALAD (Bilateral Acute Localized Exudative Retinal Pigment Epitheliopathy).
Outros Mecanismos
Medicamentos Representativos: Didanosina (DDI) · Ganciclovir (GCV) · Neratinibe · Tamoxifeno
Características: Diversas, como toxicidade mitocondrial (DDI), precipitação de cristais hiperosmóticos (GCV), desdiferenciação do EPR mediada pelo receptor ERBB (neratinibe) e retinopatia cristalina (tamoxifeno).
A maioria é reversível com a suspensão do medicamento causador, mas em alguns casos ocorre perda visual permanente e progressiva. No início, o exame oftalmoscópico pode parecer normal, sendo a OCT e os exames eletrofisiológicos essenciais para o diagnóstico.
Incluem derivados da cloroquina, inibidores de checkpoint imunológico, antivirais (ganciclovir, didanosina), anticancerígenos (mitomicina C, neratinibe, tamoxifeno), antibióticos (cefuroxima), entre outros. O mecanismo de toxicidade, quadro clínico e prognóstico variam muito conforme o medicamento causador, sendo importante considerar sempre os medicamentos em uso durante o exame.
Os achados fundoscópicos característicos diferem conforme o fármaco causador. Abaixo estão resumidos os achados e a reversibilidade dos principais fármacos.
Abaixo estão os achados característicos e a reversibilidade por fármaco.
| Fármaco | Achados Característicos | Reversibilidade |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | maculopatia em olho de boi | Ruim (progressivo) |
| MMC | Colapso da camada externa e oclusão vascular | Ruim1, 3) |
| ICI | alterações paquicoroideais e SRF | Bom (suspensão + esteroide) 2) |
| GCV (alta dose) | faixa hiper-refletiva de espessura total e destruição da EZ | Parcial 4) |
| Cefuroxima | Alterações de esquise semelhantes a SMD/ONL | Bom (intervenção precoce) 7) |
| DDI | Alterações pigmentares na periferia média | Ruim (progressivo) 5, 9) |
| neratinibe | Aparência semelhante à MacTel tipo II | Desconhecido8) |
Os achados detalhados de cada medicamento são mostrados abaixo.
Mitomicina C (MMC): A injeção intravítrea acidental durante a trabeculectomia causa colapso da camada externa (IS/OS·EZ) e oclusão vascular multizonal 1). A migração para o espaço supracoroideano pode causar retinopatia regional 3).
Inibidores de checkpoint imunológico (ICI): Alterações semelhantes à VKH com espessamento coroidal (505–510 μm), líquido sub-retiniano (SRF) e descolamento exsudativo da retina (BALAD) foram relatados após administração de nivolumabe e ipilimumabe2). Na OCT, a estrutura das camadas externas é relativamente preservada e a resposta à terapia imunossupressora é boa.
Injeção intravítrea de alta dose de ganciclovir (GCV): Foram relatados casos com faixa vertical hiperrefletiva em toda a espessura, destruição da zona elipsoide (EZ) e líquido subretiniano neurosensorial (NSD)4). Com administrações repetidas, mesmo que os achados oftalmoscópicos e de OCT sejam normais, defeitos de campo visual e redução da amplitude do eletrorretinograma multifocal (mfERG) acumulam-se cronicamente6).
Cefuroxima (administração acidental na câmara anterior): A OCT demonstra líquido submacula (SMD) e alterações semelhantes a schisis na camada nuclear externa (ONL)7). A lavagem precoce da câmara anterior e o tratamento anti-inflamatório podem levar a um bom resultado em alguns casos.
Didanosina (DDI): Apresenta-se como retinopatia pigmentar na região periférica média, poupando a mácula9). Em pacientes com mutação no ABCA4, a toxicidade pode ser grave, podendo ocorrer dano foveal severo5).
Neratinibe (TKI): Foram relatados casos que apresentaram aparência semelhante à telangiectasia macular tipo 2 (MacTel tipo II) com aspecto de ILM drapeado e cavitação na OCT8).
Podem ocorrer diminuição da acuidade visual, metamorfopsia, discromatopsia, escotoma central, fotofobia e cegueira noturna. Nos estágios iniciais, os sintomas subjetivos podem ser escassos, sendo descobertos incidentalmente em OCT ou exame de campo visual. Na toxicidade por didanosina, a cegueira noturna pode preceder outros sintomas 9).
Mutações genéticas específicas demonstraram aumentar o risco de toxicidade medicamentosa.
Recomenda-se realizar exame basal no início do tratamento e, a partir do quinto ano, triagem anual (diretrizes AAO). Em casos de insuficiência renal, altas doses ou uso prolongado, exames mais precoces e frequentes são necessários. Detalhes em “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”.
No diagnóstico da maculopatia induzida por medicamentos, é importante conhecer os medicamentos em uso e combinar múltiplas modalidades de exame.
SD-OCT
Indicação: Detecção de alta sensibilidade de alterações na estrutura da camada externa. Primeira escolha para todos os medicamentos.
Achados: Destruição da EZ, colapso da camada externa, SRF, SMD, alterações da ONL1, 4, 7, 2). Pode parecer normal no início.
Autofluorescência de Fundo (FAF)
Indicação: Detecção não invasiva de alterações do EPR. Útil em CQ/HCQ e DDI.
Achados: Distribuição de áreas hipoautofluorescentes (atrofia do EPR) e hiperautofluorescentes (ativação do EPR)3, 5).
Eletrorretinografia e Campo Visual
Indicação: Avaliação quantitativa do comprometimento funcional. Detecção precoce antes das alterações morfológicas.
Achados: O mfERG pode ser mais sensível que o ffERG 7, 6). O Humphrey 10-2 é útil para monitoramento de CQ/HCQ.
A suspensão do medicamento causador é a primeira e mais importante medida, comum a todos os casos. A suspensão ou troca é decidida em estreita coordenação com o médico prescritor.
Abaixo estão os princípios básicos de tratamento por medicamento.
| Medicamento causador | Tratamento principal | Prognóstico |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | Suspensão ou consideração de alternativa | Pode progredir mesmo após a suspensão |
| ICI | Suspensão + corticosteroide sistêmico2) | Bom (resposta precoce) |
| Cefuroxima | Lavagem com AC + anti-inflamatório tópico7) | Bom (precoce) |
| GCV | Suspensão de IVT + valganciclovir4) | Recuperação parcial |
| MMC | Considerar vitrectomia1, 3) | Ruim |
| DDI | Suspensão + observação de longo prazo5, 9) | Ruim (progressivo) |
Suspender ipilimumabe e iniciar metilprednisolona 1 g/dia por via intravenosa. Em relatos de caso, houve melhora rápida em 2 dias de administração, sendo possível reiniciar com nivolumabe isolado2).
Relata-se que o tratamento com lavagem da câmara anterior com 22 mL de BSS, corticosteroides tópicos, AINEs e injeção subconjuntival de 40 mg de depomedrol restaurou a AVCC para 0,02 logMAR (quase normal) 7). O eletrorretinograma mostrou amplitude reduzida persistente após o tratamento, mas o prognóstico da acuidade visual foi bom 7).
Relata-se que a interrupção da injeção intravítrea e a administração sistêmica de valganciclovir 900 mg/dia melhoraram os achados de OCT em um mês 4).
A vitrectomia imediata após injeção intravítrea acidental é considerada, mas muitos casos têm prognóstico ruim 1, 3). Mesmo em casos de migração para o espaço supracoroideano, a recuperação funcional da visão é limitada 3).
Varia muito conforme o medicamento. Em lesões por ICI ou injeção inadvertida de cefuroxima, uma boa recuperação pode ser esperada com tratamento precoce adequado 2, 7). Por outro lado, lesões por derivados da cloroquina ou didanosina podem progredir mesmo após a descontinuação, necessitando de acompanhamento de longo prazo 5, 9).
A toxicidade ocorre por uma cascata: ligação à melanina → acúmulo lisossomal → aumento do pH → disfunção lisossomal → degeneração do EPR e fotorreceptores.
Inibe a DNA polimerase gama mitocondrial (pol-γ), prejudicando a síntese de DNA mitocondrial (mtDNA). Isso leva à falha do metabolismo energético no EPR e fotorreceptores5).
Lenis et al. (2022) relataram um caso de paciente com mutação CRB1 que apresentou suscetibilidade acentuadamente aumentada à toxicidade do DDI, com rápida progressão de alterações pigmentares na periferia média9). Acredita-se que a CRB1 seja uma proteína envolvida na manutenção da estrutura do segmento externo dos fotorreceptores, e sua perda de função reduziria o limiar para toxicidade do DDI.
Nunziata et al. (2026) relataram um caso de retinopatia associada ao ABCA4 sobreposta à toxicidade do DDI 5). A vulnerabilidade pré-existente do EPR devido à mutação do ABCA4, combinada com a toxicidade do DDI, resultou em uma degeneração macular muito mais grave e rápida do que o normal.
O principal mecanismo é a formação de ligações cruzadas no DNA. Em experimentos animais, após injeção intravítrea de 0,4 mg/mL, observou-se degeneração das células de Müller no 2º dia, dano ao EPR no 4º dia e degeneração da camada nuclear externa (ONL) no 7º dia 1). Na migração para o espaço supracoroideano, a MMC atinge a retina de forma segmentar através da circulação coroidal, causando oclusão vascular local e colapso das camadas externas 3).
Mecanismo proposto: liberação da supressão de células T → reação autoimune contra tecidos oculares (EPR, melanócitos coroidais, etc.) → inflamação semelhante a VKH 2). Alterações paquicoroidais, Líquido Sub-Retiniano (LSR) e BALAD são considerados achados que refletem dano imunomediado na coroide e no EPR.
A superexpressão do transportador de glutamato 1 (GLT1) induzida por cefuroxima é postulada para reduzir a concentração de glutamato ao redor das células bipolares, causando alterações nos achados do eletrorretinograma 7).
Doses altas podem causar danos aos fotorreceptores devido ao dano osmótico pela precipitação de cristais no vítreo 4). Com doses baixas repetidas, acredita-se que a degeneração crônica do segmento externo dos fotorreceptores leve à disfunção 6).
Postula-se uma cascata: inibição da tirosina quinase dos receptores ERBB1/ERBB2 → sinalização anormal de mTOR → desdiferenciação do EPR 8). Alterações morfológicas semelhantes ao MacTel tipo II podem refletir uma ruptura na interação entre o EPR e a membrana limitante interna.
podem mudar. A mutação CRB1 foi relatada por aumentar a sensibilidade à toxicidade da didanosina 9), e a mutação ABCA4 causa dano macular sinérgico com a didanosina 5). Ao usar medicamentos específicos em pacientes com doenças hereditárias da retina, esses riscos devem ser avaliados e explicados previamente.
A relação entre a toxicidade de DDI e as mutações CRB1/ABCA4 sugere a possibilidade de medicina personalizada por meio de triagem genética antes do uso de medicamentos 9, 5). Espera-se que um quadro para realizar testes genéticos antes da administração de medicamentos a pacientes com doenças hereditárias da retina para prever o risco de toxicidade se desenvolva no futuro.
Recomenda-se que os pacientes em uso de ICI realizem um exame oftalmológico basal antes do tratamento e estabeleçam um sistema para detectar precocemente as mudanças durante o acompanhamento 2). Com a disseminação de novos ICIs e terapias combinadas de ICI-TKI, é necessária uma coleta sistemática da frequência e dos padrões de toxicidade ocular.
Este é o primeiro relato de toxicidade semelhante à MacTel tipo II induzida por neratinibe 8), sugerindo que diferenças individuais na atividade da CYP3A4 podem influenciar o risco de toxicidade. A medição da atividade das enzimas metabólicas dos TKIs para prever a toxicidade será um tópico de pesquisa futura.
A migração de MMC para o espaço supracoroidal foi relatada pela primeira vez em detalhes como causadora de toxicidade retiniana regional 3). O controle de medicamentos e da pressão intraocular durante a cirurgia pode ajudar na prevenção, sendo necessária uma investigação mais aprofundada.
Tanto a toxicidade retiniana grave de uma única injeção de alta dose de GCV 4) quanto o dano crônico de doses baixas repetidas 6) foram relatados, tornando a reavaliação da faixa de segurança do GCV intravítreo um desafio. A padronização da dose cumulativa, intervalo de injeção e método de monitoramento é necessária no futuro.
