Лекарственная макулопатия (Drug-Induced Maculopathy) — это общий термин для состояний, при которых препараты, вводимые системно или местно, оказывают прямое или косвенное токсическое действие на макулу и сетчатку.
Механизм токсичности и клиническая картина различаются в зависимости от вызывающего препарата. Следующая классификация полезна для систематизации понятий.
Тип разрушения РПЭ и сетчатки
Представительные препараты: Хлорохин (CQ), Гидроксихлорохин (HCQ), Пентозан полисульфат (PPS)
Особенности: Дегенерация и разрушение пигментного эпителия сетчатки (РПЭ). Проявляется в виде макулопатии «бычьего глаза» (bull’s eye maculopathy). Основные риски: длительное применение, высокие дозы и заболевания почек.
Сосудистый и прямой токсический тип
Представительные препараты : митомицин C (MMC), цефуроксим, аминогликозиды
Особенности : сосудистая окклюзия, разрушение наружных слоев, ишемия сетчатки вследствие случайного внутриглазного загрязнения. Вызвано ошибочной инъекцией местного препарата или субхориоидальной миграцией.
Иммунный и воспалительный тип
Представительные препараты : ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI; ниволумаб, ипилимумаб)
Особенности : пахихориоидальные изменения по типу VKH (Фогта-Коянаги-Харада), серозная отслойка сетчатки (SRF), BALAD (двусторонняя острая локальная экссудативная ретинопатия).
Другие механизмы
Представительные препараты : диданозин (DDI), ганцикловир (GCV), нератиниб, тамоксифен
Особенности: разнообразны, включая митохондриальную токсичность (DDI), выпадение гиперосмотических кристаллов (GCV), опосредованную рецепторами ERBB дедифференцировку ПЭС (нератиниб) и кристаллическую ретинопатию (тамоксифен).
В большинстве случаев она обратима после отмены вызвавшего её препарата, но в некоторых случаях возникает стойкое и прогрессирующее снижение зрения. На ранних стадиях офтальмоскопия может быть нормальной, и для диагностики необходимы ОКТ и электрофизиологические исследования.
Причины разнообразны: производные хлорохина, ингибиторы иммунных контрольных точек, противовирусные препараты (ганцикловир, диданозин), противораковые препараты (митомицин C, нератиниб, тамоксифен), антибиотики (цефуроксим) и другие. Поскольку токсический механизм, клиническая картина и прогноз значительно различаются в зависимости от вызвавшего препарата, важно проводить осмотр, всегда учитывая используемое лекарство.
Характерные изменения глазного дна различаются в зависимости от вызвавшего их препарата. Ниже приведены данные и обратимость для основных препаратов.
Характерные изменения и обратимость в зависимости от препарата приведены ниже.
| Препарат | Характерные изменения | Обратимость |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | макулопатия «бычий глаз» | плохой (прогрессирующий) |
| MMC | разрушение наружных слоев и сосудистая окклюзия | плохой1, 3) |
| ICI | пахихориоидальные изменения·SRF | хороший (отмена + стероиды)2) |
| GCV (высокая доза) | полнослойная гиперрефлективная полоса·разрушение EZ | частичный4) |
| Цефуроксим | Изменение по типу шизиса SMD/ONL | Хороший (раннее лечение) 7) |
| DDI | Пигментные изменения средней периферии | Плохой (прогрессирующий) 5, 9) |
| Нератиниб | Изображение, напоминающее MacTel типа II | Неизвестно8) |
Подробные данные по каждому препарату приведены ниже.
Митомицин C (MMC): случайная интравитреальная инъекция во время трабекулэктомии вызывает разрушение наружных слоев (IS/OS·EZ) и множественные регионарные сосудистые окклюзии1). Миграция в супрахориоидальное пространство может привести к регионарному повреждению сетчатки3).
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) : После введения ниволумаба и ипилимумаба сообщалось о пахихориоидальных изменениях, подобных VKH (толщина хориоидеи 505–510 мкм), SRF и BALAD2). На ОКТ наружные слои относительно сохранны, а реакция на иммуносупрессивную терапию хорошая.
Интравитреальная инъекция ганцикловира (ГЦВ) в высокой дозе : Сообщалось о случаях появления гиперрефлективной вертикальной полосы на всю толщину, разрушения эллипсоидной зоны (EZ) и нейросенсорной жидкости под сетчаткой (NSD)4). При повторном введении, даже если офтальмоскопические и ОКТ-данные нормальны, хронически накапливаются дефекты поля зрения и снижение амплитуды мультифокальной электроретинографии (mfERG)6).
Цефуроксим (случайное введение в переднюю камеру) : На ОКТ определяются субмакулярная жидкость (СМЖ) и изменения по типу шизиса наружного ядерного слоя (НЯС)7). Раннее промывание передней камеры и противовоспалительное лечение могут привести к благоприятному исходу.
Диданозин (DDI) : Проявляется как пигментная ретинопатия средней периферии с сохранением макулы9). У пациентов с мутациями ABCA4 токсичность может быть тяжелой и приводить к серьезному повреждению фовеа5).
Нератиниб (ТКИ) : Сообщалось о случаях, которые на ОКТ демонстрировали драпированный вид внутренней пограничной мембраны (ВПМ) и кавитацию, сходные с макулярной телеангиэктазией 2-го типа (MacTel type II) 8).
Снижение остроты зрения, метаморфопсия, нарушение цветового зрения, парацентральная скотома, светобоязнь, куриная слепота и т.д. могут возникать. На начальном этапе субъективные симптомы скудны, и заболевание может быть случайно обнаружено при ОКТ или исследовании поля зрения. При токсичности диданозина куриная слепота может предшествовать другим симптомам 9).
Определенные генетические мутации повышают риск лекарственной токсичности.
В начале лечения рекомендуется провести базовое обследование, а с 5-го года — ежегодный скрининг (рекомендации AAO). При нарушении функции почек, высокой дозе или длительном лечении требуются более ранние и частые обследования. Подробнее см. в разделе «4. Диагностика и методы обследования».
Диагностика лекарственной макулопатии включает выяснение принимаемых препаратов и комбинацию нескольких методов обследования.
SD-OCT
Показание : Высокочувствительное выявление изменений наружных слоев. Препарат первой линии для всех лекарств.
Находки : Разрушение эллипсоидной зоны, коллапс наружных слоев, субретинальная жидкость, субретинальная мембрана, изменения наружного ядерного слоя1, 4, 7, 2). Вначале может выглядеть нормально.
Аутофлуоресценция глазного дна (FAF)
Показание : Неинвазивное выявление изменений пигментного эпителия сетчатки. Полезно при CQ/HCQ, DDI.
Находки : Распределение гипофлуоресцентных зон (атрофия ПЭС) и гиперфлуоресцентных зон (активация ПЭС)3, 5).
Электроретинография и поле зрения
Показания: количественная оценка функциональных нарушений. Раннее выявление до морфологических изменений.
Результаты: mfERG может быть более чувствительным, чем ffERG 7, 6). Humphrey 10-2 полезен для мониторинга CQ/HCQ.
Отмена причинного препарата является наиболее важным и общим для всех случаев первым шагом. Решение об отмене или замене принимается в тесном сотрудничестве с лечащим врачом.
Основные принципы лечения по препаратам приведены ниже.
| Причинный препарат | Основное лечение | Прогноз |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | Отмена и рассмотрение альтернативы | Может прогрессировать после отмены |
| ИКИ | Отмена + системные стероиды2) | Хороший (раннее лечение) |
| Цефуроксим | Промывание АК + местное противовоспалительное7) | Хороший (ранний) |
| GCV | Прекращение ИВТ + валганцикловир4) | Частичное восстановление |
| MMC | Рассмотреть витрэктомию1, 3) | Плохой |
| DDI | Отмена + длительное наблюдение5, 9) | Плохой (прогрессирующий) |
Отменить ипилимумаб и начать внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1 г/сут. В описанных случаях наблюдалось быстрое улучшение в течение 2 дней, что позволило возобновить монотерапию ниволумабом2).
Сообщается, что после лечения промыванием передней камеры 22 мл BSS, местными стероидами, НПВП и субконъюнктивальной инъекцией 40 мг депо-медрола острота зрения с коррекцией восстановилась до 0,02 logMAR (почти норма) 7). Электроретинограмма показала стойкое снижение амплитуды после лечения, но зрительный прогноз был благоприятным 7).
Сообщается, что прекращение интравитреальных инъекций и системное введение валганцикловира 900 мг/сут привели к улучшению данных ОКТ через месяц 4).
Рассматривается витрэктомия сразу после случайной интравитреальной инъекции, но прогноз часто неблагоприятный 1, 3). Даже при супрахориоидальной миграции функциональное восстановление зрения ограничено 3).
Это сильно зависит от препарата. При повреждениях, вызванных ICI или ошибочной инъекцией цефуроксима, раннее соответствующее лечение может привести к хорошему восстановлению2, 7). С другой стороны, повреждения, вызванные производными хлорохина или диданозином, могут прогрессировать даже после отмены, поэтому требуется длительное наблюдение5, 9).
Токсичность проявляется через каскад: связывание с меланином → накопление в лизосомах → повышение pH → нарушение функции лизосом → дегенерация РПЭ и фоторецепторов.
Он ингибирует митохондриальную ДНК-полимеразу γ (pol-γ) и нарушает синтез митохондриальной ДНК (мтДНК). Это приводит к нарушению энергетического метаболизма РПЭ и фоторецепторов5).
Lenis и соавт. (2022) сообщили о случае, когда у пациента с мутацией CRB1 наблюдалась значительно повышенная чувствительность к токсичности DDI и быстрое прогрессирование пигментных изменений в средней периферии9). CRB1 — это белок, участвующий в поддержании структуры наружного сегмента фоторецепторов, и предполагается, что потеря его функции снижает порог токсичности DDI.
Nunziata и соавт. (2026) сообщили о случае ретинопатии, ассоциированной с ABCA4, на которую наслоилась токсичность DDI 5). Добавление токсичности DDI к существующей уязвимости ПЭС из-за мутации ABCA4 привело к гораздо более тяжелой и быстрой макулопатии, чем обычно.
Основной механизм — образование сшивок ДНК. В экспериментах на животных после интравитреального введения 0,4 мг/мл на 2-й день наблюдалась дегенерация клеток Мюллера, на 4-й день — повреждение ПЭС, а на 7-й день — дегенерация наружного ядерного слоя (ONL) 1). При миграции в супрахориоидальное пространство MMC достигает сетчатки регионарно через хориоидальное кровообращение, вызывая локальную сосудистую окклюзию и разрушение наружных слоев 3).
Предполагаемый механизм: снятие иммуносупрессии Т-клеток → аутоиммунная реакция против тканей глаза (ПЭС, меланоциты хориоидеи и др.) → VKH-подобное воспаление 2). Пахихориоидальные изменения, SRF и BALAD считаются признаками, отражающими иммуноопосредованное повреждение хориоидеи и ПЭС.
Предполагается, что вызванная цефуроксимом гиперэкспрессия транспортера глутамата 1 (GLT1) снижает концентрацию глутамата вокруг биполярных клеток, вызывая изменения на электроретинограмме7).
В высоких дозах кристаллизация в стекловидном теле может повредить фоторецепторы из-за осмотического стресса4). При повторном введении низких доз считается, что хроническая дегенерация наружных сегментов фоторецепторов приводит к функциональным нарушениям6).
Предполагается каскад: ингибирование тирозинкиназы рецепторов ERBB1/ERBB2 → аномальная передача сигналов mTOR → дедифференцировка RPE8). Морфологические изменения, сходные с MacTel типа II, могут отражать нарушение взаимодействия между RPE и внутренней пограничной мембраной.
Может меняться. Мутации CRB1 повышают чувствительность к токсичности диданозина 9), а мутации ABCA4 могут вызывать синергическое макулярное поражение с диданозином 5). При использовании определенных лекарств у пациентов с наследственными заболеваниями сетчатки необходимо предварительно оценивать и объяснять эти риски.
Связь между токсичностью DDI и мутациями CRB1/ABCA4 указывает на возможность персонализированной медицины с помощью генетического скрининга перед применением лекарств9, 5). Ожидается, что в будущем будет разработана система прогнозирования риска токсичности с помощью генетического тестирования перед введением лекарств пациентам с наследственными заболеваниями сетчатки.
Пациентам, получающим ИКИ, рекомендуется проводить базовое офтальмологическое обследование до лечения и создать систему для раннего выявления изменений в ходе наблюдения2). С распространением новых ИКИ и комбинированной терапии ИКИ-ТКИ требуется систематический сбор данных о частоте и характере глазной токсичности.
Токсичность, подобная MacTel типа II, вызванная нератинибом, сообщается впервые8), и было высказано предположение, что индивидуальные различия в активности CYP3A4 могут влиять на риск токсичности. Прогнозирование токсичности путем измерения активности ферментов, метаболизирующих TKI, станет предметом будущих исследований.
Миграция ММС в супрахориоидальное пространство впервые подробно описана как причина региональной токсичности сетчатки 3). Контроль лекарств и внутриглазного давления во время операции может помочь в профилактике, и необходимы дальнейшие исследования.
Сообщалось как о тяжелой ретинальной токсичности после однократной высокой дозы GCV 4), так и о хроническом повреждении при повторном введении низких доз 6), что ставит задачу переоценки безопасности интравитреального GCV. В будущем потребуется стандартизация кумулятивной дозы, интервала между инъекциями и методов мониторинга.
