الاعتلال البقعي الناجم عن الأدوية (Drug-Induced Maculopathy) هو مصطلح عام للحالات التي تسبب فيها الأدوية المعطاة جهازيًا أو موضعيًا سمية مباشرة أو غير مباشرة على البقعة والشبكية.
تختلف آلية السمية والنمط السريري حسب الدواء المسبب. التصنيف التالي مفيد للتنظيم المفاهيمي.
نوع تدمير الظهارة الصباغية الشبكية والشبكية
الأدوية الممثلة: الكلوروكين (CQ)، هيدروكسي كلوروكين (HCQ)، بولي سلفات البنتوزان (PPS)
الخصائص: تنكس وتحلل الظهارة الصباغية الشبكية (RPE). يظهر على شكل اعتلال بقعي عين الثور (bull’s eye maculopathy). الاستخدام طويل الأمد، الجرعات العالية، وأمراض الكلى هي عوامل الخطر الرئيسية.
نوع الأوعية الدموية والسمية المباشرة
الأدوية الممثلة: ميتومايسين سي (MMC) · سيفوروكسيم · أمينوغليكوزيد
الخصائص: انسداد الأوعية الدموية، انهيار الطبقة الخارجية، ونقص تروية الشبكية بسبب التلوث العرضي داخل العين. يحدث بسبب الحقن الخاطئ للأدوية الموضعية أو هجرة تحت المشيمية.
النوع المناعي والالتهابي
الأدوية الممثلة: مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI؛ نيفولوماب · إيبيليموماب)
الخصائص: تغيرات شبيهة بمرض فوغت-كوياناغي-هارادا (VKH) في المشيمية السميكة، انفصال الشبكية المصلي (SRF)، واعتلال الشبكية الصباغي النضحي الحاد الثنائي (BALAD).
آليات أخرى
الأدوية الممثلة: ديدانوزين (DDI) · جانسيكلوفير (GCV) · نيراتينيب · تاموكسيفين
الخصائص: متنوعة، مثل السمية الميتوكوندرية (DDI)، وترسب البلورات عالية الأسموزية (GCV)، وإزالة تمايز الخلايا الظهارية الصبغية الشبكية بوساطة مستقبلات ERBB (نيراتينيب)، واعتلال الشبكية البلوري (تاموكسيفين).
معظم الحالات قابلة للعكس عند إيقاف الدواء المسبب، لكن في بعض الحالات يحدث فقدان دائم ومتطور للبصر. قد يبدو الفحص بالمنظار العيني طبيعيًا في المراحل المبكرة، لذا فإن التصوير المقطعي التوافقي البصري والفحوصات الفيزيولوجية الكهربائية ضرورية للتشخيص.
تشمل مشتقات الكلوروكين، ومثبطات نقاط التفتيش المناعية، والأدوية المضادة للفيروسات (جانسيكلوفير، ديدانوزين)، والأدوية المضادة للسرطان (ميتوميسين C، نيراتينيب، تاموكسيفين)، والمضادات الحيوية (سيفوروكسيم)، وغيرها. تختلف آلية السمية والصورة السريرية والتشخيص بشكل كبير حسب الدواء المسبب، لذا من المهم مراعاة الأدوية المستخدمة دائمًا أثناء الفحص.
تختلف نتائج قاع العين المميزة حسب الدواء المسبب. فيما يلي ملخص لنتائج الأدوية الرئيسية وقابليتها للانعكاس.
فيما يلي النتائج المميزة حسب الدواء وقابليتها للانعكاس.
| الدواء | النتائج المميزة | قابلية الانعكاس |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | اعتلال بقعة الثور | سيء (تقدمي) |
| MMC | انهيار الطبقة الخارجية وانسداد الأوعية | سيء1, 3) |
| ICI | تغيرات المشيمية السميكة وسائل تحت الشبكية | جيد (إيقاف + ستيرويد) 2) |
| GCV (جرعة عالية) | شريط عالي الانعكاس كامل الطبقات وتدمير المنطقة البيضاوية | جزئي 4) |
| سيفوروكسيم | تغيرات انشقاق شبيهة بـ SMD/ONL | جيد (معالجة مبكرة) 7) |
| DDI | تغيرات صبغية في المنطقة المحيطية الوسطى | سيئ (تقدمي) 5, 9) |
| نيراتينيب | صورة مشابهة لـ MacTel type II | غير معروف8) |
فيما يلي النتائج التفصيلية لكل دواء.
ميتومايسين C (MMC): الحقن غير المقصود داخل الجسم الزجاجي أثناء عملية استئصال التربيق (trabeculectomy) يؤدي إلى انهيار الطبقة الخارجية (IS/OS·EZ) وحدوث انسداد وعائي متعدد المناطق 1). يمكن أن يؤدي هجرة الدواء إلى الحيز فوق المشيمي إلى اعتلال شبكي منطقي 3).
مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI): تم الإبلاغ عن تغيرات شبيهة بمتلازمة فوجت-كوياناغي-هارادا (VKH) مع زيادة سمك المشيمية (505-510 ميكرومتر)، والسوائل تحت الشبكية (SRF)، وانفصال الشبكية النضحي (BALAD) بعد إعطاء نيفولوماب وإيبيليموماب2). يحافظ التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) على البنية الخارجية نسبيًا، وتكون الاستجابة للعلاج المثبط للمناعة جيدة.
حقن عالي الجرعة من غانسيكلوفير (GCV) داخل الجسم الزجاجي: تم الإبلاغ عن حالات ظهرت فيها شريط عمودي عالي الانعكاس عبر جميع الطبقات، وتدمير المنطقة الإهليلجية (EZ)، وسائل تحت الشبكية العصبية (NSD)4). مع الجرعات المتكررة، حتى لو كانت نتائج تنظير العين والتصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) طبيعية، تتراكم بشكل مزمن عيوب المجال البصري وانخفاض سعة مخطط كهربية الشبكية متعدد البؤر (mfERG)6).
سيفوروكسيم (حقن خاطئ داخل الغرفة الأمامية): يُظهر التصوير المقطعي البصري (OCT) وجود سائل تحت البقعة (SMD) وتغيرات شبيهة بالانفصال في الطبقة النووية الخارجية (ONL)7). قد يؤدي الغسل المبكر للغرفة الأمامية والعلاج المضاد للالتهاب إلى نتائج جيدة في بعض الحالات.
ديدانوزين (DDI): يبدأ كاعتلال شبكي صباغي في المنطقة المحيطة بالمركز، مع الحفاظ على البقعة الصفراء9). في المرضى الذين لديهم طفرة في ABCA4، قد تكون السمية شديدة وقد يحدث تلف جسيم في النقرة5).
نيراتينيب (TKI): تم الإبلاغ عن حالات أظهرت مظهرًا يشبه اعتلال الأوعية الدموية الشبكية النقطي من النوع الثاني (MacTel type II) مع مظهر الغشاء الداخلي المحدد (ILM) المغطي والتجويف في التصوير المقطعي البصري (OCT)8).
قد تحدث أعراض مثل انخفاض حدة البصر، تشوه الرؤية، اضطراب رؤية الألوان، العتمة النصفية المركزية، رهاب الضوء، والعشى الليلي. في المراحل المبكرة، قد تكون الأعراض الذاتية قليلة، وقد يتم اكتشافها بالصدفة بواسطة التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) أو فحص المجال البصري. في سمية الديدانوزين، قد يسبق العشى الليلي الأعراض الأخرى 9).
لقد أصبح من الواضح أن طفرات جينية معينة تزيد من خطر السمية الدوائية.
يوصى بإجراء فحص أساسي عند بدء العلاج، ثم فحص سنوي اعتبارًا من السنة الخامسة (إرشادات AAO). في حالات القصور الكلوي، الجرعات العالية، أو الاستخدام طويل الأمد، يلزم إجراء فحوصات مبكرة وأكثر تكرارًا. انظر “4. التشخيص وطرق الفحص” للحصول على التفاصيل.
في تشخيص اعتلال البقعة الناتج عن الأدوية، من المهم معرفة الأدوية المتناولة والجمع بين طرق فحص متعددة.
التصوير المقطعي للتماسك البصري (SD-OCT)
التطبيق: الكشف عالي الحساسية للتغيرات في الطبقة الخارجية. الخيار الأول لجميع الأدوية.
النتائج: تدمير المنطقة الإهليلجية، انهيار الطبقة الخارجية، السائل تحت الشبكية، انفصال الغشاء المحدد الداخلي، تغيرات الطبقة النووية الخارجية1, 4, 7, 2). قد تبدو طبيعية في البداية.
التألق الذاتي لقاع العين (FAF)
التطبيق: الكشف غير الجراحي لتغيرات الظهارة الصباغية الشبكية. مفيد في الكلوروكين/هيدروكسي كلوروكين وديدانوزين.
النتائج: توزيع مناطق التألق المنخفض (ضمور الظهارة الصباغية الشبكية) والتألق العالي (تنشيط الظهارة الصباغية الشبكية)3, 5).
تخطيط كهربية الشبكية والمجال البصري
إيقاف الدواء المسبب هو الإجراء الأول الأهم والمشترك بين جميع الحالات. يتم تحديد الإيقاف أو التغيير بالتنسيق الوثيق مع الطبيب الموصي.
فيما يلي المبادئ الأساسية للعلاج حسب الدواء.
| الدواء المسبب | العلاج الرئيسي | التشخيص |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | الإيقاف أو البحث عن بديل | قد يتطور حتى بعد الإيقاف |
| مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) | إيقاف + إعطاء الستيرويدات الجهازية2) | جيد (استجابة مبكرة) |
| سيفوروكسيم | غسل بالأسيتيل سيستئين + مضاد التهاب موضعي7) | جيد (مبكر) |
| GCV | إيقاف IVT + فالغانسيكلوفير4) | تحسن جزئي |
| MMC | النظر في جراحة الجسم الزجاجي1, 3) | ضعيف |
| DDI | إيقاف + متابعة طويلة المدى5, 9) | سيئ (تقدمي) |
يتم إيقاف إيبيليموماب والبدء في تسريب ميثيل بريدنيزولون 1 غرام/يوم وريدياً. في التقارير، تحسنت الحالة بسرعة بعد يومين من الإعطاء، وأمكن إعادة العلاج بنيفولوماب وحده2).
يُذكر أن العلاج بغسل الغرفة الأمامية بـ 22 مل من BSS، والستيرويدات الموضعية، ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية، وحقن 40 ملغ من ديبوميدرول تحت الملتحمة أدى إلى استعادة حدة البصر المصححة إلى 0.02 logMAR (طبيعي تقريبًا) 7). على الرغم من بقاء انخفاض سعة مخطط كهربية الشبكية بعد العلاج، كان تشخيص حدة البصر جيدًا 7).
يُذكر أن إيقاف الحقن داخل الجسم الزجاجي وإعطاء فالغانسيكلوفير 900 ملغ/يوم عن طريق الفم أدى إلى تحسن في نتائج التصوير المقطعي التوافقي البصري خلال شهر واحد 4).
يُؤخذ في الاعتبار استئصال الجسم الزجاجي فورًا بعد الحقن غير المقصود داخل الجسم الزجاجي، لكن العديد من الحالات يكون تشخيصها سيئًا 1, 3). حتى في حالات هجرة الدواء إلى الفضاء فوق المشيمي، يكون التعافي الوظيفي للرؤية محدودًا 3).
يختلف بشكل كبير حسب الدواء. في حالات الضرر الناتج عن ICI أو الحقن الخاطئ للسيفوروكسيم، يمكن توقع تعافي جيد مع العلاج المناسب المبكر 2, 7). من ناحية أخرى، يمكن أن يتقدم الضرر الناتج عن مشتقات الكلوروكين أو الديدانوزين حتى بعد التوقف، مما يستلزم متابعة طويلة الأمد 5, 9).
تظهر السمية من خلال سلسلة: الارتباط بالميلانين → التراكم داخل الليزوزومات → ارتفاع الرقم الهيدروجيني → تدمير وظيفة الليزوزوم → تنكس الخلايا الظهارية الصباغية الشبكية والمستقبلات الضوئية.
يثبط بوليميراز الحمض النووي للميتوكوندريا غاما (pol-γ)، مما يعوق تخليق الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA). يؤدي ذلك إلى انهيار استقلاب الطاقة في الخلايا الظهارية الصباغية الشبكية والمستقبلات الضوئية5).
أبلغ Lenis وآخرون (2022) عن حالة مريض لديه طفرة CRB1 أظهر حساسية متزايدة بشكل ملحوظ لسمية DDI، مع تقدم سريع لتغيرات صباغية في المنطقة المحيطية المتوسطة9). يُعتقد أن CRB1 هو بروتين يشارك في الحفاظ على بنية الجزء الخارجي للمستقبلات الضوئية، وأن فقدان وظيفته يخفض عتبة سمية DDI.
أبلغ Nunziata وآخرون (2026) عن حالة من اعتلال الشبكية المرتبط بـ ABCA4 تداخلت مع سمية DDI 5). وأشاروا إلى أن إضافة سمية DDI إلى الضعف الموجود مسبقًا في RPE بسبب طفرة ABCA4 أدى إلى اضطراب بقعة صفراء أكثر شدة وسرعة بكثير من المعتاد.
الآلية الرئيسية هي تكوين روابط متقاطعة مع الحمض النووي. في التجارب الحيوانية، بعد حقن زجاجي بتركيز 0.4 ملغ/مل، لوحظ تنكس خلايا مولر في اليوم الثاني، واضطراب RPE في اليوم الرابع، وتنكس الطبقة النووية الخارجية (ONL) في اليوم السابع 1). في الهجرة إلى الحيز فوق المشيمي، يصل MMC إلى الشبكية بشكل قطعي عبر الدورة المشيمية، مما يسبب انسدادًا وعائيًا موضعيًا وانهيار الطبقات الخارجية 3).
الآلية المفترضة هي: تحرير تثبيط الخلايا التائية → تفاعل مناعي ذاتي ضد أنسجة العين (RPE، الخلايا الصباغية المشيمية، إلخ) → التهاب شبيه بـ VKH 2). يُعتقد أن التغيرات المشيمية السميكة، والسائل تحت الشبكي، وBALAD تعكس جميعها اضطرابًا مناعيًا في المشيمية وRPE.
يُفترض أن الإفراط في التعبير عن ناقل الغلوتامات 1 (GLT1) الناتج عن السيفوروكسيم يقلل من تركيز الغلوتامات حول الخلايا ثنائية القطب، مما يسبب تغيرات في نتائج تخطيط كهربية الشبكية 7).
قد تؤدي الجرعات العالية إلى تلف المستقبلات الضوئية بسبب الضرر الأسموزي الناتج عن ترسب البلورات داخل الجسم الزجاجي 4). مع الجرعات المنخفضة المتكررة، يُعتقد أن التنكس المزمن للقطعة الخارجية للمستقبلات الضوئية يؤدي إلى خلل وظيفي 6).
يُفترض وجود سلسلة: تثبيط كيناز التيروزين لمستقبلات ERBB1/ERBB2 → خلل في إشارات mTOR → إزالة تمايز الظهارة الصباغية للشبكية (RPE) 8). قد تعكس التغيرات المورفولوجية المشابهة لـ MacTel type II خللاً في التفاعل بين RPE والغشاء الداخلي المحدد.
يمكن أن تتغير. تم الإبلاغ أن طفرة CRB1 تزيد من الحساسية لسمية الديدانوزين 9)، وأن طفرة ABCA4 تؤدي إلى تلف بقعة الشبكية التآزري مع الديدانوزين 5). عند استخدام أدوية معينة لمرضى الأمراض الشبكية الوراثية، يجب تقييم وشرح هذه المخاطر مسبقًا.
تشير العلاقة بين سمية التفاعلات الدوائية الدوائية وطفرات CRB1 وABCA4 إلى إمكانية الطب الشخصي من خلال الفحص الجيني قبل استخدام الدواء 9, 5). من المتوقع أن يتطور إطار عمل لإجراء الاختبارات الجينية قبل إعطاء الدواء للمرضى الذين يعانون من أمراض الشبكية الوراثية للتنبؤ بخطر السمية في المستقبل.
يوصى بإجراء فحص عيون أساسي قبل العلاج للمرضى الذين يستخدمون مثبطات نقاط التفتيش المناعية، وإنشاء نظام للكشف المبكر عن التغيرات أثناء المتابعة 2). مع انتشار العلاجات الجديدة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية والعلاج المركب مع مثبطات التيروزين كيناز، هناك حاجة إلى جمع منهجي لتكرار وأنماط سمية العين.
هذا هو التقرير الأول عن سمية مشابهة لاعتلال الشبكية البقعي من النوع الثاني الناجم عن نيراتينيب 8)، مما يشير إلى أن الاختلافات الفردية في نشاط إنزيم CYP3A4 قد تؤثر على خطر السمية. سيكون قياس نشاط الإنزيم الأيضي لمثبطات التيروزين كيناز للتنبؤ بالسمية موضوعًا للبحث المستقبلي.
تم الإبلاغ لأول مرة بالتفصيل أن هجرة MMC إلى الفضاء فوق المشيمي تسبب سمية شبكية إقليمية 3). قد يساعد التحكم في الأدوية وضغط العين أثناء الجراحة في الوقاية، وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسة.
تم الإبلاغ عن كل من السمية الشبكية الشديدة لحقن GCV عالي الجرعة لمرة واحدة 4) والضرر المزمن للجرعات المنخفضة المتكررة 6)، مما يجعل إعادة تقييم نطاق الأمان للـ GCV داخل الجسم الزجاجي تحديًا. هناك حاجة إلى توحيد معايير الجرعة التراكمية وفترات الحقن وطرق المراقبة في المستقبل.
