RPE/視網膜破壞型
代表藥物：氯喹（CQ）、羥氯喹（HCQ）、戊聚糖多硫酸酯（PPS）
特徵：視網膜色素上皮（RPE）變性和破壞。表現為牛眼樣黃斑病變。長期使用、高劑量和腎臟疾病是主要風險因素。
藥物誘發性黃斑病變
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是藥物性黃斑病變
Section titled “1. 什麼是藥物性黃斑病變”藥物性黃斑病變（Drug-Induced Maculopathy）是指全身或局部使用的藥物直接或間接對黃斑和視網膜產生毒性作用的總稱。
毒性機制和臨床模式因致病藥物而異。以下分類有助於概念整理。
血管損傷/直接毒性型
代表藥物：絲裂黴素C（MMC）、頭孢呋辛、氨基糖苷類
特徵：因意外眼內污染導致的血管閉塞、外層崩解和視網膜缺血。由局部藥物誤注入或脈絡膜上腔游走引起。
免疫/炎症介導型
其他機制
代表藥物：去羥肌苷（DDI）、更昔洛韋（GCV）、奈拉替尼、他莫昔芬
特點：機制多樣，包括粒線體毒性（DDI）、高滲透壓結晶沉積（GCV）、ERBB受體介導的RPE去分化（奈拉替尼）和結晶性視網膜病變（他莫昔芬）。
多數病例在停用致病藥物後可逆，但部分會導致永久性或進行性視力下降。早期眼底鏡檢查可能正常，因此OCT和電生理檢查對診斷至關重要。
Q
哪些藥物會引起藥物性黃斑病變？
A
多種藥物均可引起，包括氯喹衍生物、免疫檢查點抑制劑、抗病毒藥物（更昔洛韋、去羥肌苷）、抗癌藥物（絲裂黴素C、奈拉替尼、他莫昔芬）和抗生素（頭孢呋辛）。由於致病藥物的毒性機制、臨床表現和預後差異很大，在檢查時始終考慮用藥史非常重要。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”- 視力下降：反映黃斑部損傷的中心視力下降。
- 視物變形：格子扭曲、直線彎曲。由RPE和外層變形引起。
- 色覺異常：因視錐細胞損傷而發生。
- 旁中心暗點：CQ/HCQ視網膜病變早期的特徵。自覺為中心凹外的暗點。
- 畏光：光感受性增強。
- 夜盲：去羥肌苷（DDI）毒性可能因中間周邊部色素性變化而發生9)。
不同致病藥物引起的特徵性眼底表現各異。以下總結主要藥物的表現和可逆性。
按藥物分類的特徵性表現和可逆性如下所示。
| 藥物 | 特徵性表現 | 可逆性 |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | 牛眼狀黃斑病變 | 不良（進行性） |
| MMC | 外層崩解/血管阻塞 | 不良1, 3) |
| ICI | 厚脈絡膜變化、SRF | 良好（停藥+類固醇）2) |
| GCV（高劑量） | 全層高反射帶、EZ破壞 | 部分4) |
| 頭孢呋辛 | SMD/ONL 劈裂樣變化 | 良好（早期處理）7) |
| DDI | 中周邊部色素性變化 | 不良（進行性）5, 9) |
| 奈拉替尼 | MacTel II型類似表現 | 不明8) |
各藥物的詳細所見如下所示。
絲裂黴素C（MMC）：在小樑切除術中不慎注入玻璃體，會導致外層（IS/OS/EZ）崩解及多個區域性血管閉塞1)。遷移至脈絡膜上腔可能引起區域性視網膜損傷3)。
免疫檢查點抑制劑（ICI）：納武利尤單抗和伊匹木單抗給藥後，有報告出現VKH樣厚脈絡膜變化（脈絡膜厚度505–510 μm）、SRF和BALAD2)。OCT顯示外層結構相對保留，對免疫抑制治療反應良好。
高劑量更昔洛韋（GCV）玻璃體內注射：有病例報告顯示出現全層高反射垂直帶、橢圓體帶（EZ）破壞和神經視網膜下液（NSD）4)。重複給藥後，即使檢眼鏡和OCT檢查正常，視野缺損和多焦視網膜電圖（mfERG）振幅降低也會慢性累積6)。
頭孢呋辛（前房內誤注）：OCT顯示黃斑下液（SMD）和外核層（ONL）的劈裂樣改變7)。早期前房沖洗和抗炎治療可能獲得良好預後。
去羥肌苷（DDI）：表現為中周邊部色素性視網膜病變，黃斑區不受累9)。攜帶ABCA4突變的患者毒性反應嚴重，可能導致嚴重的中心凹損傷5)。
奈拉替尼（TKI）：有病例報告顯示OCT呈現類似黃斑毛細血管擴張症2型（MacTel type II）的表現，包括內界膜（ILM）覆蓋外觀和空腔形成8)。
Q
藥物誘發性黃斑病變有哪些自覺症狀？
A
可能出現視力下降、視物變形、色覺異常、旁中心暗點、畏光和夜盲等。早期自覺症狀不明顯，有時在OCT或視野檢查中偶然發現。去羥肌苷毒性中，夜盲可能先於其他症狀出現9)。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”主要致病藥物與風險因子
Section titled “主要致病藥物與風險因子”- 氯喹（CQ）與羥氯喹（HCQ）：長期使用超過5年、高劑量（HCQ >5.0 mg/kg/天）以及腎臟疾病為風險因子。使用5年以上之發生率約為0.5%。
- 免疫檢查點抑制劑（ICI）：眼部併發症發生率約為1%。黑色素瘤、女性、以及nivolumab合併ipilimumab治療被認為是高風險 2)。
- 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）與neratinib：透過CYP3A4抑制與docetaxel的協同作用可能增強毒性 8)。
- 去羥肌苷（DDI）：抑制粒線體DNA聚合酶γ（pol-γ）導致的粒線體毒性為主要機轉 9)。停藥後仍可能進展 5)。
- 更昔洛韋（GCV）：玻璃體內注射的安全範圍為200–2000 μg/0.1 mL。有報告指出累積劑量達40 mg時損傷風險增加4)。即使重複注射3 mg/0.1 mL，也會累積慢性視網膜損傷6)。
- 絲裂黴素C（MMC）：意外玻璃體內注射0.4 mg/mL時，動物實驗顯示從第2天起觀察到Müller細胞變性1)。遷移至脈絡膜上腔也會導致廣泛的視網膜毒性3)。
- 頭孢呋辛：因誤注入前房引起7)。這是眼科手術中藥物混淆導致的醫源性損傷。
特定基因突變已被證明會增加藥物毒性的風險。
- CRB1突變：增加對DDI毒性的易感性9)。
- ABCA4突變：與DDI毒性協同作用，導致嚴重的黃斑部病變5)。
Q
使用HCQ期間需要多久看一次眼科？
A
建議在開始治療時進行基線檢查，從第5年起每年進行一次篩查（AAO指南）。腎功能不全、高劑量或長期用藥的患者需要更早、更頻繁的檢查。詳情請參閱「4. 診斷與檢查方法」。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”
Kai Xiong Cheong; Charles Jit Teng Ong; Priya R Chandrasekaran; Jinzhi Zhao; Kelvin Yi Chong Teo; Ranjana Mathur. Review of Retinal Imaging Modalities for Hydroxychloroquine Retinopathy. Diagnostics (Basel). 2023 May 16; 13(10):1752. Figure 1. PMCID: PMC10217485. License: CC BY.
SD-OCT顯示旁中心凹區域光感受器和外層視網膜明顯缺失，導致內層視網膜在中心凹周圍向下移位，而中心凹得以保留。
藥物誘導性黃斑病變的診斷中，了解所服用的藥物並結合多種檢查方法至關重要。
SD-OCT
適應症：高靈敏度檢測外層結構變化。所有藥物首選。
所見：EZ破壞、外層崩塌、SRF、SMD、ONL變化1, 4, 7, 2)。早期可能表現正常。
眼底自發螢光（FAF）
適應症：非侵入性檢測RPE變化。對CQ/HCQ和DDI有用。
所見：低螢光區（RPE萎縮）和高螢光區（RPE活化）的分佈3, 5)。
視網膜電圖和視野
- 螢光眼底造影（FA）：顯示毛細血管無灌注區。用於評估MMC意外注射後的區域性缺血1, 3)。
- 遺傳學檢查：懷疑DDI毒性時，考慮評估CRB1、ABCA4等9)。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”停用致病藥物是最重要且適用於所有病例的首要處理措施。 應與處方醫師密切協作，決定停藥或換藥。
各藥物的基本治療方針如下所示。
| 致病藥物 | 主要治療方法 | 預後 |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | 停藥及考慮替代藥物 | 停藥後仍可能進展 |
| ICI | 停藥+全身性類固醇給藥2) | 良好（早期反應） |
| 頭孢呋辛 | AC沖洗+局部抗炎7) | 良好（早期） |
| GCV | 停止IVT+纈更昔洛韋4) | 部分恢復 |
| MMC | 考慮玻璃體切除術1, 3) | 不良 |
| DDI | 停藥+長期追蹤5, 9) | 不良（進行性） |
ICI（免疫檢查點抑制劑）
Section titled “ICI（免疫檢查點抑制劑）”停用伊匹木單抗，開始靜脈注射甲基潑尼松龍1 g/天。報告病例顯示，給藥2天內迅速改善，可恢復使用納武利尤單抗單藥治療2)。
頭孢呋辛前房內誤注
Section titled “頭孢呋辛前房內誤注”有報告指出，透過22 mL BSS前房沖洗、局部類固醇、NSAID以及結膜下注射40 mg地塞米松的治療，BCVA恢復至0.02 logMAR（接近正常）7)。治療後視網膜電圖振幅仍降低，但視力預後良好7)。
更昔洛韋（GCV）高劑量玻璃體內注射
Section titled “更昔洛韋（GCV）高劑量玻璃體內注射”有報告指出，停止玻璃體內注射並全身給予纈更昔洛韋900 mg/天，一個月後OCT檢查結果得到改善4)。
絲裂黴素C（MMC）
Section titled “絲裂黴素C（MMC）”意外玻璃體內注射後立即進行玻璃體切除術可考慮，但預後不良的病例較多1, 3)。即使遷移至脈絡膜上腔，視功能的實質性恢復也有限3)。
Q
停藥後視網膜損傷會恢復嗎？
A
因藥物而異。對於ICI引起的損傷或頭孢呋辛誤注，早期適當治療有望良好恢復2, 7)。另一方面，氯喹衍生物或去羥肌苷引起的損傷在停藥後仍可能進展，需要長期追蹤5, 9)。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”氯奎寧與羥氯奎寧
Section titled “氯奎寧與羥氯奎寧”毒性通過以下級聯反應發生：與黑色素結合→在溶酶體中蓄積→pH升高→溶酶體功能破壞→RPE和光感受器變性。
去羥肌苷（DDI）
Section titled “去羥肌苷（DDI）”它抑制粒線體DNA聚合酶γ（pol-γ），損害粒線體DNA（mtDNA）合成。這導致RPE和光感受器的能量代謝障礙5)。
Lenis 等人（2022）報告了一例CRB1突變患者，其對DDI毒性的敏感性顯著增加，中周邊色素性變化迅速進展9)。CRB1是一種參與維持光感受器外節結構的蛋白質，其功能喪失被認為降低了DDI毒性的閾值。
Nunziata 等人（2026）報告了一例ABCA4相關視網膜病變疊加DDI毒性的病例5)。他們認為，在ABCA4突變導致的既有RPE脆弱性基礎上，加上DDI毒性，導致了比通常更嚴重且更快速的黃斑損傷。
絲裂黴素C（MMC）
Section titled “絲裂黴素C（MMC）”主要機制是DNA交聯形成。在動物實驗中，玻璃體內注射0.4 mg/mL後，第2天觀察到Müller細胞變性，第4天出現RPE損傷，第7天出現外核層（ONL）變性1)。在向脈絡膜上腔遷移時，MMC通過脈絡膜循環區域性到達視網膜，引起局部血管閉塞和外層崩解3)。
免疫檢查點抑制劑（ICI）
Section titled “免疫檢查點抑制劑（ICI）”推測的機制是：T細胞免疫抑制解除→對眼組織（RPE、脈絡膜黑色素細胞等）的自身免疫反應→VKH樣炎症2)。厚脈絡膜變化、SRF和BALAD均被認為是反映脈絡膜和RPE免疫介導損傷的表現。
前房內誤注射頭孢呋辛
Section titled “前房內誤注射頭孢呋辛”頭孢呋辛導致麩胺酸轉運體1（GLT1）過度表現，推測會降低雙極細胞周圍的麩胺酸濃度，引起視網膜電圖變化7)。
更昔洛韋（GCV）
Section titled “更昔洛韋（GCV）”高劑量時，玻璃體內結晶析出引起的滲透壓損傷可能損害光感受器4)。低劑量重複給藥時，慢性光感受器外節變性被認為會導致功能障礙6)。
奈拉替尼（TKI）
Section titled “奈拉替尼（TKI）”推測存在ERBB1/ERBB2受體酪胺酸激酶抑制→mTOR訊息傳導異常→RPE去分化的級聯反應8)。類似MacTel II型的形態變化可能反映了RPE與內界膜交互作用的破壞。
Q
遺傳體質是否會改變藥物性視網膜毒性的風險？
A
可能發生變化。CRB1突變會增加對去羥肌苷毒性的敏感性9)，而ABCA4突變已被報導與去羥肌苷協同導致黃斑損傷5)。對遺傳性視網膜疾病患者使用特定藥物時，應事先評估並解釋這些風險。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”利用藥物基因組學預測毒性
Section titled “利用藥物基因組學預測毒性”DDI毒性與CRB1和ABCA4突變之間的關係顯示，在用藥前進行基因篩檢有可能實現個人化醫療9, 5)。預計未來將發展出一種框架，即在給遺傳性視網膜疾病患者用藥前進行基因檢測以預測毒性風險。
ICI眼部毒性的早期檢測
Section titled “ICI眼部毒性的早期檢測”對於使用ICI的患者，建議在治療前進行基線眼科檢查，並建立系統以早期發現過程中的變化2)。隨著新型ICI和ICI-TKI聯合療法的普及，需要系統性地累積眼部毒性的發生頻率和模式。
新型TKI（奈拉替尼）毒性的首次報告與未來研究
Section titled “新型TKI（奈拉替尼）毒性的首次報告與未來研究”奈拉替尼引起的類似MacTel II型毒性是首次報告8)，提示CYP3A4活性的個體差異可能影響毒性風險。透過測量TKI代謝酶活性來預測毒性將成為未來的研究課題。
MMC脈絡膜上腔遷移機制的闡明
Section titled “MMC脈絡膜上腔遷移機制的闡明”MMC遷移至脈絡膜上腔導致區域性視網膜毒性的首次詳細報告3)。術中藥物管理和眼壓控制可能有助於預防，需要進一步研究。
GCV高劑量安全範圍的重新評估
Section titled “GCV高劑量安全範圍的重新評估”單次高劑量GCV注射導致嚴重視網膜毒性4)和低劑量重複給藥導致慢性損傷6)均有報導，因此玻璃體內GCV的安全範圍重新評估成為課題。未來需要標準化累積劑量、注射間隔和監測方法。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Desai R, Jampol LM. RETINAL TOXICITY FOLLOWING PRESUMED INADVERTENT INTRAOCULAR INJECTION OF MITOMYCIN C DURING TRABECULECTOMY. Retinal cases & brief reports. 2023;17(3):329-333. doi:10.1097/ICB.0000000000001182. PMID:34293779; PMCID:PMC10121365.
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