A leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) é uma doença desmielinizante do sistema nervoso central causada pelo vírus JC (John Cunningham virus; JCV), pertencente à família Polyomaviridae. O JCV está presente como infecção latente em 50 a 70% da população, mas o desenvolvimento de PML geralmente requer um estado de imunossupressão.
Na população geral, a prevalência de PML é de 0,22 por 100.000 pessoas e a incidência é de 0,11 por 100.000 pessoas. O risco de desenvolvimento aumenta significativamente em indivíduos infectados pelo HIV (especialmente com contagem de linfócitos T CD4+ abaixo de 200 células/µL). A mortalidade da PML associada ao HIV atinge até 30% após 1 ano e 50-60% após 2 anos1). Com a introdução da terapia antirretroviral (ARV), a mediana de sobrevida melhorou de 0,4 anos para 1,8 anos1).
A incidência de PML em pacientes com doenças autoimunes subjacentes é de 0,4 a 4,0 por 100.000 pessoas, e medicamentos como rituximabe e natalizumabe também podem induzir PML. A incidência de PML associada ao natalizumabe é a mais alta, com 3,94 por 1.000 pacientes4). Na PML associada ao rituximabe, foi relatada uma incidência de 2,89 por 1.000 pacientes-ano em pacientes com linfoma não Hodgkin4).
Os achados neuro-oftalmológicos da PML são pistas importantes para o diagnóstico. Os achados mais comuns são os seguintes:
A prevalência na população geral é extremamente rara, com 0,22 por 100.000 pessoas. No entanto, em indivíduos HIV-positivos, a frequência é significativamente maior, e mesmo na era da TARV, a mortalidade em 1 ano pode chegar a 30%1). Em usuários de natalizumabe, a incidência é relativamente alta, com cerca de 4 casos por 1.000 pessoas4).
Os sintomas neurológicos da LMP são variados, dependendo da localização das lesões desmielinizantes. O início é subagudo, o que o diferencia dos surtos agudos da esclerose múltipla.
Durante o uso de imunomoduladores para esclerose múltipla (EM), é necessário diferenciar a LMP de uma recaída da EM. Os pontos de diferenciação entre ambas são apresentados a seguir.
| Característica | Recidiva de EM | LMP |
|---|---|---|
| Modo de início | Agudo | Subagudo |
| Principais sintomas | Neuropatia óptica, lesão do trato piramidal | Alteração do estado mental, hemiparesia |
| Localização da lesão na RM | Periventricular | Subcortical |
| Evolução clínica | Recuperação presente | Recuperação difícil |
A hemianopsia homônima devido a lesão do lobo occipital é a mais comum. Quando ambos os lobos occipitais são afetados, pode levar à cegueira cortical. Nas lesões do tronco encefálico, ocorrem nistagmo e diplopia horizontal devido à paralisia do nervo abducente 6). Nas lesões dos lobos parietal e temporal, também foram relatadas síndrome de Balint e negligência espacial unilateral 4).
O vírus JC (JCV) é um vírus de DNA pertencente à família Polyomaviridae. Possui um capsídeo icosaédrico sem envelope contendo DNA circular de fita dupla. Geralmente, a infecção primária ocorre na juventude, e as amígdalas e o trato gastrointestinal são considerados os locais iniciais de infecção. Após a infecção, o vírus permanece latente nos rins, tecido linfático e leucócitos do sangue periférico. O DNA do JCV também é detectado em oligodendrócitos e astrócitos, sugerindo que o cérebro pode ser um dos locais de latência.
Infecções
Infecção por HIV: é o principal fator de risco. O risco de desenvolver a doença aumenta significativamente quando a contagem de linfócitos T CD4+ é inferior a 200 células/µL1).
Redução acentuada da relação CD4/CD8: constitui um fator imunológico predisponente para o desenvolvimento de LMP1).
Autoimunidade e medicamentos
Artrite reumatoide, LES, DII, etc.: Tanto a doença de base quanto o tratamento imunossupressor são fatores de risco.
Natalizumabe: Maior risco de LMP, com incidência de 3,94 por 1.000 pacientes4).
Rituximabe: 57 casos de LMP em pacientes HIV-negativos, com letalidade de 90%2). Em pacientes com AR, 92% dos casos de LMP associados a biológicos ocorreram durante uso de rituximabe ou inibidores de TNF5).
Epcoritamabe: anticorpo biespecífico CD3xCD20. Primeiro relato de complicação com LMP 4).
Neoplasia hematológica
Doença linfoproliferativa: frequência estimada de 0,07%. Mortalidade em 1 ano de 39,2% 5).
Leucemia linfocítica crônica: linfopenia após quimioterapia como fator desencadeante 8).
Linfoma folicular: a linfocitopenia persistente devido à quimioterapia repetida é um risco 4).
A PML em indivíduos imunocompetentes é rara, mas foi relatada 9). O declínio da função imunológica relacionado à idade e a imunossupressão latente não detectada podem estar envolvidos.
O natalizumabe apresenta o maior risco (incidência de 3,94 por 1.000 pessoas) 4). Medicamentos biológicos como rituximabe, inibidores de TNF e epratuzumabe também aumentam o risco 2)4)5). A linfopenia causada por quimioterápicos citotóxicos é outro fator de risco importante.
O diagnóstico de PML baseia-se nos critérios diagnósticos da Seção de Doenças Neuroinfecciosas da Academia Americana de Neurologia (AAN).
Diagnóstico definitivo
Biópsia cerebral para confirmar todos os três achados abaixo.
Desmielinização: destruição extensa da bainha de mielina na substância branca.
Astrócitos bizarros: morfologia anormal de astrócitos reativos.
Oligodendrócitos com inclusões intranucleares: células infectadas pelo JCV.
Além disso, é necessária a detecção do DNA ou proteína do JCV.
Quase certo
Quando ambos os seguintes critérios são atendidos.
PCR positivo para JCV no LCR: detecção de DNA do JCV no líquido cefalorraquidiano.
Achados clínicos e de RM característicos: desmielinização multifocal da substância branca subcortical.
Suspeita
Quando ambos os critérios abaixo são atendidos.
Achados clínicos e de RM característicos: porém, JCV DNA não detectado no LCR.
Ausência de diagnóstico alternativo apropriado: outras causas são excluídas.
A PCR para JCV DNA no LCR é essencial para o diagnóstico clínico. No entanto, a sensibilidade da PCR é de aproximadamente 58%, podendo ser negativa no primeiro exame5). Em alguns casos, após PCR inicial negativa, um segundo exame do LCR revelou JCV positivo (116 UI/mL), confirmando o diagnóstico5). Quando há forte suspeita clínica de PML, a repetição do exame é importante.
A ressonância magnética (RM) de crânio é o exame de imagem de primeira escolha quando há suspeita de LMP.
Os seguintes achados de imagem característicos foram relatados.
As lesões de PML restritas ao tronco encefálico são extremamente raras, mas uma revisão da literatura relata 10 casos6). Lesões infratentoriais estão presentes em 27,4% de todos os casos de PML associada a medicamentos6).
Em pacientes que recebem medicamentos com risco de PML, exames de sangue periódicos para DNA do JCV podem ser realizados antes do início do tratamento e a cada 6 meses. Em pacientes que usam natalizumabe, a estratificação de risco é feita pelo índice de anticorpos anti-JCV 4).
Atualmente, não existe terapia anti-JCV específica estabelecida para PML. A base do tratamento é a recuperação da função imunológica.
Recomenda-se a introdução rápida da terapia antirretroviral combinada (cART). Com a introdução dos ARVs, a mediana de sobrevida da PML melhorou de 0,4 anos para 1,8 anos1). A colaboração com um especialista em doenças infecciosas é importante.
A suspensão imediata de imunossupressores é recomendada2)5). Em uma revisão de 27 casos de LMP associada a biológicos em pacientes com artrite reumatoide, observou-se um atraso médio de 2,5 meses entre o início dos sintomas e o diagnóstico5). A interrupção precoce do medicamento é essencial para melhorar a sobrevida.
Após o início da TARV ou a suspensão de imunossupressores, pode ocorrer uma piora clínica paradoxal. Isso é chamado de LMP-SIRI (síndrome inflamatória de reconstituição imune associada à LMP) e resulta de uma resposta imune excessiva a uma grande carga antigênica. O tratamento é feito com corticosteroides.
Atualmente, não existe terapia específica estabelecida contra o JCV. Em pacientes com HIV, a restauração imunológica com TARV é a melhor estratégia; em pacientes sem HIV, a suspensão de imunossupressores é a melhor abordagem. Para novos tratamentos, como inibidores de checkpoint imunológico, consulte a seção “Pesquisas mais recentes”.
O JCV geralmente causa infecção primária na juventude. A transmissão inicial suspeita-se que ocorra por contato pessoal próximo ou disseminação por fômites. As amígdalas são consideradas um local de latência após a exposição inicial, e o trato gastrointestinal também pode ser um local importante de infecção primária.
Em indivíduos imunocompetentes, a infecção pelo JCV raramente causa doença, mas o vírus latente frequentemente persiste. Nesse estado, o DNA do JCV é detectável, mas os níveis de proteína (indicadores de transcrição ativa) não são detectados. Antes da reativação, o JCV permanece latente nos rins, tecido linfoide e leucócitos do sangue periférico. O DNA do JCV também foi identificado em oligodendrócitos e astrócitos, e o cérebro é considerado um dos locais de latência.
O ciclo de vida do JCV é caracterizado por 12 etapas.
A patogênese da reativação do JCV está relacionada à presença de imunossupressão. A associação com a infecção pelo HIV-1 é a mais forte, e acredita-se que a proteína reguladora Tat do HIV-1 estimule a replicação do DNA do JCV. Sugere-se que oligodendrócitos que abrigam DNA latente do JCV absorvam fortemente a proteína Tat.
A lise dos oligodendrócitos pelo JCV é a base da desmielinização. Quando a bainha de mielina é destruída, a condução saltatória torna-se impossível, resultando em distúrbios de condução nervosa. Múltiplas áreas de desmielinização coalescem, levando a uma destruição extensa da substância branca antes da fagocitose dos produtos de degradação pelos macrófagos.
Na biópsia cerebral, os seguintes achados patológicos são característicos.
A exaustão imunológica mediada pela via PD-1 está envolvida na patogênese da PML, e a reativação da imunidade ao JCV com inibidores de checkpoint imunológico (ICI) está sendo testada.
Lambert et al. (2022) administraram o anticorpo anti-PD-L1 atezolizumabe (1.200 mg a cada 3 semanas) a uma paciente de 77 anos com PML após tratamento para leucemia linfocítica crônica (CD4=280 células/µL). Uma semana após o início do tratamento, houve melhora da afasia e da função cognitiva, e a carga de JCV no LCR diminuiu drasticamente de 733.845 cópias/mL para 945 cópias/mL. No entanto, o tratamento foi acompanhado de síndrome inflamatória de reconstituição imune (IRIS) e eventos adversos graves relacionados ao sistema imunológico (erupção cutânea, bloqueio atrioventricular, convulsões), exigindo altas doses de metilprednisolona. A supressão da resposta de células T específicas ao JCV pelos corticosteroides levou à reativação fatal da PML 8).
Pembrolizumabe (anticorpo anti-PD-1) e nivolumabe também mostraram eficácia em alguns casos, mas o manejo da IRIS e dos eventos adversos relacionados ao sistema imunológico associados ao tratamento com ICI é um desafio.
Wang et al. (2022) administraram terapia combinada de mirtazapina (15 mg/dia) e mefloquina (250 mg/semana) a uma paciente de 67 anos com LMP imunocompetente. A mirtazapina bloqueia o receptor 5HT2A, inibindo a entrada do JCV nos astrócitos. A mefloquina suprime a replicação do JCV in vitro. A paciente manteve estabilidade clínica por mais de dois anos9).
No entanto, a eficácia da mefloquina em ensaios clínicos não foi confirmada, sendo necessária validação em estudos de grande escala.
