感染性疾病
HIV感染：最大的风险因素。当CD4阳性T淋巴细胞计数低于200 cells/µL时，发病风险显著增加1)。
CD4/CD8比值显著降低：这是PML发病的免疫学易感因素1)。
进行性多灶性白质脑病（PML）的神经眼科体征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 进行性多灶性白质脑病（PML）的神经眼科体征
Section titled “1. 进行性多灶性白质脑病（PML）的神经眼科体征”进行性多灶性白质脑病（PML）是由属于多瘤病毒科的JC病毒（JCV）引起的中枢神经系统脱髓鞘疾病。JCV潜伏感染于50-70%的人群中，但PML的发生通常需要免疫抑制状态。
一般人群中PML的患病率为每10万人0.22，发病率为每10万人0.11。HIV感染者（尤其是CD4阳性T淋巴细胞计数低于200 cells/µL）的发病风险显著增加。HIV相关PML的死亡率在1年时高达30%，2年时达50-60% 1)。抗逆转录病毒治疗（ART）的引入使中位生存时间从0.4年改善至1.8年 1)。
自身免疫性疾病患者中PML的发病率为每10万人0.4～4.0，利妥昔单抗和那他珠单抗等药物也可诱发PML。那他珠单抗相关PML的总患者发病率为每1000人3.94，为最高4)。利妥昔单抗相关PML在非霍奇金淋巴瘤患者中的发病率为每1000患者年2.894)。
PML的神经眼科表现是诊断的重要线索。最常见的表现如下。
Q
PML有多罕见？
A
一般人群中的患病率极低，为每10万人0.22例。然而，HIV阳性者中的频率显著增高，即使在ARV时代，一年死亡率仍高达30% 1)。那他珠单抗使用者中，发病率相对较高，约为每1000人4例 4)。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”PML的神经症状因脱髓鞘病变部位不同而多样。发病呈亚急性，这一点可与急性发作的多发性硬化症复发相鉴别。
- 认知与行为变化：最常见，约见于所有PML患者的三分之一
- 视觉症状：视物模糊、复视、视野缺损（同向偏盲）
- 运动麻痹：多为偏瘫
- 步态异常和共济失调：由小脑/脑干病变引起
- 言语和语言障碍：失语和构音障碍
- 眩晕和平衡障碍：伴随脑干病变1)
临床所见（医生通过检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生通过检查确认的发现）”- 同向偏盲：由枕叶白质脱髓鞘引起。是PML最常见的神经眼科表现
- 皮质盲：双侧枕叶广泛病变引起
- 眼球震颤：伴随脑干和小脑脱髓鞘1)
- 外展神经（第六脑神经）麻痹：有报道在脑干PML中表现为双侧水平复视6)
- 半侧空间忽略和Balint综合征：有病例报告因右侧顶颞叶皮质下病变导致左侧同向偏盲、同时性失认、眼球运动失用和视觉性共济失调4)
- 痉挛性瘫痪和Babinski征：由锥体束病变引起1)
在使用多发性硬化（MS）的免疫调节药物期间，需要鉴别PML和MS复发。两者的鉴别要点如下所示。
| 特征 | MS复发 | PML |
|---|---|---|
| 发病方式 | 急性 | 亚急性 |
| 主要症状 | 视神经病变、锥体束征 | 精神状态改变、偏瘫 |
| MRI病变部位 | 脑室周围 | 皮质下 |
| 临床病程 | 有恢复 | 恢复困难 |
Q
PML的视觉症状有哪些？
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”JC病毒的特征
Section titled “JC病毒的特征”JC病毒（JCV）是一种属于多瘤病毒科的DNA病毒。它没有包膜，具有二十面体衣壳，内含双链环状DNA。初次感染通常发生在幼年时期，扁桃体和胃肠道被认为是初始感染部位。感染后，病毒潜伏在肾脏、淋巴组织和外周血白细胞中。在少突胶质细胞和星形胶质细胞中也检测到了JCV DNA，表明大脑也可能是潜伏部位之一。
自身免疫与药物
血液恶性肿瘤
淋巴增殖性疾病：估计发生率0.07%。1年死亡率39.2%5)。
慢性淋巴细胞白血病：化疗后的淋巴细胞减少是诱因8)。
滤泡性淋巴瘤：反复化疗导致的持续性淋巴细胞减少是风险因素4)。
免疫功能正常者发生PML罕见，但已有报道9)。可能与年龄相关的免疫功能下降或未检测到的潜在免疫抑制有关。
Q
哪些药物会增加PML的风险？
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”PML的诊断基于美国神经病学学会（AAN）神经感染性疾病分部的诊断标准。
确诊
脑活检确认以下所有三项发现：
脱髓鞘：白质广泛的髓鞘破坏。
畸形星形细胞：反应性星形细胞的异常形态。
含核内包涵体的少突胶质细胞：JCV感染的细胞。
此外，需要检测JCV DNA或蛋白质。
很可能
满足以下两者时。
脑脊液JCV PCR阳性：脑脊液中检测到JCV DNA。
特征性临床和MRI表现：皮质下白质多灶性脱髓鞘。
疑似
满足以下两者时：
有特征性临床和MRI表现：但脑脊液中未检测到JCV DNA。
无合适的替代诊断：排除其他原因。
CSF中的JCV DNA PCR是临床诊断的关键。然而，PCR敏感性约为58%，初次检查可能为阴性5)。有病例在初次PCR阴性后，第二次CSF检查JCV阳性（116 IU/mL），从而确诊5)。临床高度怀疑PML时，重复检查很重要。
头部MRI是怀疑PML时的首选影像学检查。
- 白质内多灶性脱髓鞘病变，好发于额叶和顶枕叶
- T1加权像低信号，T2加权像和FLAIR像高信号
- 通常不显示强化。如有强化，可能提示免疫恢复的迹象3)
- 层状坏死（T1加权像上皮质高信号）是PML的特征性表现3)
- 可见向皮质下U纤维延伸4)
以下特征性影像学表现已被报道。
- 哑铃征：顶枕部病变经胼胝体压部向对侧延伸3)
- 虾征：小脑白质高信号，齿状核保留3)
- 银河征：主病灶周围点状散在病变3)
局限于脑干的PML病变极为罕见，但文献综述报告了10例6)。幕下病变占所有药物相关PML的27.4%6)。
- HIV脑病
- 多发性硬化
- 脑血管疾病
- 脑肿瘤（淋巴瘤）
免疫抑制剂使用期间的定期监测
Section titled “免疫抑制剂使用期间的定期监测”对于正在使用有PML风险的药物的患者，可能在开始治疗前及每6个月定期进行JCV DNA血液检测。使用那他珠单抗的患者，通过抗JCV抗体指数进行风险分层4)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前尚无针对PML的特定抗JCV疗法。治疗的基础是恢复免疫功能。
HIV阳性患者
Section titled “HIV阳性患者”建议尽快开始联合抗逆转录病毒治疗（cART）。引入ARV后，PML的中位生存期从0.4年改善至1.8年1)。与感染科专家的协作至关重要。
使用免疫抑制剂的患者
Section titled “使用免疫抑制剂的患者”建议立即停用免疫抑制剂2)5)。一项对27例类风湿关节炎患者生物制剂相关PML的回顾显示，从发病到诊断平均延迟2.5个月5)。早期停药对提高生存率至关重要。
PML-IRIS（免疫重建炎症综合征）
Section titled “PML-IRIS（免疫重建炎症综合征）”开始cART或停用免疫抑制剂后可能出现矛盾性临床恶化。这称为PML-IRIS（PML-免疫重建炎症综合征），是对大量抗原负荷的过度免疫反应。采用皮质类固醇治疗。
Q
PML有有效的治疗药物吗？
A
目前尚无针对JCV的既定特异性治疗药物。对于HIV患者，通过cART实现免疫恢复；对于非HIV患者，停用免疫抑制剂是最佳策略。关于免疫检查点抑制剂等新疗法，请参阅“最新研究”部分。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”JCV的感染途径与潜伏
Section titled “JCV的感染途径与潜伏”JCV通常在儿童期发生原发感染。初始传播被认为通过密切人际接触或污染物（fomite）扩散。扁桃体被认为是初始暴露后的潜伏部位，胃肠道也可能是主要的原发感染部位。
在免疫功能正常的人群中，JCV感染很少引起疾病，但休眠病毒常持续存在。在此状态下，可检测到JCV DNA，但检测不到蛋白质水平（活性转录的指标）。再激活前，JCV潜伏于肾脏、淋巴组织和外周血白细胞中。少突胶质细胞和星形胶质细胞中也已确认存在JCV DNA，因此大脑也被认为是潜伏部位之一。
JCV的生命周期
Section titled “JCV的生命周期”JCV的生命周期分为12个阶段。
- 吸附于细胞表面受体
- 通过网格蛋白介导的内吞作用进入
- 病毒颗粒脱壳及核内转运
- 早期编码区的转录
- 早期调节蛋白（LT-Ag、Smt-Ag、T’蛋白）的翻译
- LT-Ag的核内转运（启动DNA复制和晚期基因激活）
- 病毒基因组的复制
- 病毒晚期基因组的转录
- agnoprotein和衣壳蛋白的翻译
- 衣壳蛋白的核内转运
- 核内病毒子代的组装
- 感染细胞释放病毒颗粒
再激活与脱髓鞘机制
Section titled “再激活与脱髓鞘机制”JCV再激活的病因与免疫抑制的存在有关。与HIV-1感染的相关性最强，HIV-1的Tat调节蛋白被认为可刺激JCV DNA复制。携带潜伏JCV DNA的少突胶质细胞被认为能强烈吸收Tat蛋白。
JCV溶解少突胶质细胞是脱髓鞘的本质。髓鞘破坏后，跳跃传导无法进行，导致神经传导障碍。多个脱髓鞘区域融合，在巨噬细胞吞噬崩解产物之前即造成广泛的白质破坏。
脑活检显示以下特征性病理改变。
- 反应性星形胶质细胞增生：对JCV感染的反应性变化
- 血管周围淋巴细胞浸润：表明存在免疫反应
- 髓鞘崩解产物：脱髓鞘的直接证据
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”免疫检查点抑制剂
Section titled “免疫检查点抑制剂”PML的病理涉及通过PD-1通路的免疫耗竭，目前正在尝试使用免疫检查点抑制剂（ICI）重新激活JCV免疫。
Lambert等人（2022）对一名慢性淋巴细胞白血病治疗后发生PML的患者（77岁女性，CD4=280 cells/µL）给予抗PD-L1抗体阿替利珠单抗（1,200 mg，每3周一次）。治疗开始1周后，失语和认知功能改善，脑脊液中JCV载量从733,845 copies/mL急剧下降至945 copies/mL。然而，治疗伴随免疫重建炎症综合征（IRIS）和严重免疫相关不良事件（皮疹、房室传导阻滞、抽搐），需要大剂量甲泼尼龙治疗。类固醇抑制JCV特异性T细胞应答，最终导致PML复发并死亡8)。
帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）和纳武利尤单抗在一些病例中也被报道有效，但ICI治疗相关的IRIS和免疫相关不良事件的管理仍是一个挑战。
米氮平和甲氟喹
Section titled “米氮平和甲氟喹”Wang等人（2022）对一名免疫功能正常的67岁女性PML患者实施了米氮平（15毫克/天）和甲氟喹（250毫克/周）的联合治疗。米氮平阻断5HT2A受体，抑制JCV进入星形胶质细胞。甲氟喹在体外抑制JCV复制。该患者维持临床稳定超过两年9)。
然而，甲氟喹在临床试验中的有效性尚未得到确认，需要大规模试验验证。
其他研究动态
Section titled “其他研究动态”- Oxindole GW-5074：一种抑制MAPK-ERK信号通路并抑制JCV复制的化合物，处于临床试验阶段2)
- 马拉维罗（CCR5拮抗剂）：假设可减轻PML-IRIS的严重程度，但临床有效性尚未确立6)
- 西多福韦：核苷酸类似物。病例报告提示有效，但大规模临床试验否定了其有效性7)
- 认识与依普考利塔单抗相关的PML：已有CD3xCD20双特异性抗体导致的首例PML报告，强调了新型免疫治疗药物风险评估的重要性4)
- 未来方向包括ICI联合治疗、JCV疫苗开发以及抗JCV抗体检测在各种免疫治疗药物中的标准化4)
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Badura B, Barczak S, Mikula T, Wiercinska-Drapalo A. Rapid-progressing progressive multifocal leukoencephalopathy in two patients newly diagnosed with HIV: case series and review of literature. J Neurovirol. 2023;29(1):8-14.
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- Wang X, Chen J, Gong J, Wu Y, Liu X. JC virus-induced progressive multifocal leukoencephalopathy in a presumably healthy patient. BMC Neurol. 2022;22:462.