علائم نورو-چشمی لکوانسفالوپاتی چندکانونی پیشرونده (PML)

نکات کلیدی در یک نگاه

خلاصه این بیماری

• لکوانسفالوپاتی چندکانونی پیشرونده (PML) یک بیماری دمیلینه‌کننده سیستم عصبی مرکزی ناشی از ویروس JC است که عمدتاً در بیماران دچار نقص ایمنی رخ می‌دهد.
• شایع‌ترین یافته‌های نورو-چشمی عبارتند از همیانوپسی همنام و کورتیکال، نیستاگموس، و دوبینی ناشی از فلج اعصاب مغزی.
• عفونت HIV (به‌ویژه با تعداد لنفوسیت‌های T CD4 مثبت کمتر از 200 سلول در میکرولیتر) بزرگ‌ترین عامل خطر است.
• داروهای بیولوژیک مانند ناتالیزوماب و ریتوکسیماب نیز خطر ابتلا را افزایش می‌دهند.
• هیچ درمان اختصاصی اثبات‌شده‌ای برای JCV وجود ندارد و بازیابی عملکرد ایمنی، استراتژی اصلی درمان است.
• میزان بقای بیماران مبتلا به PML با HIV مثبت حدود ۵۲٪ و در بیماران HIV منفی حدود ۵۸٪ است که پیش‌آگهی ضعیفی دارد.
• تشخیص زودهنگام و مدیریت بیماری زمینه‌ای برای کاهش میزان ابتلا و مرگ‌ومیر بسیار مهم است.

۱. نشانه‌های نورو-چشمی لکوانسفالوپاتی چندکانونی پیشرونده (PML)

لکوانسفالوپاتی چندکانونی پیشرونده (PML) یک بیماری دمیلینه‌کننده سیستم عصبی مرکزی ناشی از ویروس JC (John Cunningham virus; JCV) از خانواده پولیوماویروس‌ها است. JCV در 50 تا 70 درصد جمعیت به صورت نهفته وجود دارد، اما برای بروز PML معمولاً وضعیت سرکوب ایمنی لازم است.

شیوع PML در جمعیت عمومی 0.22 در 100,000 نفر و بروز آن 0.11 در 100,000 نفر است. در افراد مبتلا به HIV (به ویژه با تعداد لنفوسیت‌های T CD4 مثبت کمتر از 200 سلول در میکرولیتر) خطر ابتلا به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد. میزان مرگ‌ومیر PML مرتبط با HIV پس از یک سال تا 30% و پس از دو سال 50 تا 60% است¹⁾. با معرفی درمان ضد رتروویروسی (ARV)، میانگین بقا از 0.4 سال به 1.8 سال بهبود یافته است¹⁾.

میزان بروز PML در بیماران مبتلا به بیماری‌های خودایمنی 0.4 تا 4.0 در هر 100,000 نفر است و داروهایی مانند ریتوکسیماب و ناتالیزوماب نیز می‌توانند PML را القا کنند. میزان بروز PML مرتبط با ناتالیزوماب در تمام بیماران 3.94 در هر 1,000 نفر بالاترین میزان است ⁴⁾. در PML مرتبط با ریتوکسیماب، میزان بروز 2.89 در هر 1,000 نفر-سال در بیماران مبتلا به لنفوم غیرهوچکین گزارش شده است ⁴⁾.

یافته‌های نورو-افتالمولوژیک PML سرنخ‌های تشخیصی مهمی را فراهم می‌کنند. شایع‌ترین یافته‌ها به شرح زیر است:

• همیانوپسی همنام و کورتیکال کوری: ناشی از ضایعات دمیلینه کننده لوب پس‌سری
• نیستاگموس: همراه با ضایعات ساقه مغز و مخچه
• دوبینی ناشی از فلج اعصاب مغزی: مانند فلج عصب ابدوسنس

Q PML چقدر بیماری نادری است؟

A

شیوع آن در جمعیت عمومی بسیار نادر است و 0.22 در هر 100,000 نفر است. با این حال، در افراد HIV مثبت فراوانی به طور قابل توجهی بالاتر است و حتی در عصر ARV، میزان مرگ و میر یک ساله تا 30٪ می‌رسد ¹⁾. در مصرف‌کنندگان ناتالیزوماب، بروز نسبتاً بالایی حدود 4 مورد در هر 1,000 نفر وجود دارد ⁴⁾.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

علائم عصبی PML بسته به محل ضایعات دمیلینه‌کننده متنوع است. شروع بیماری تحت‌حاد است و این نکته آن را از عود حاد مولتیپل اسکلروزیس متمایز می‌کند.

• تغییرات شناختی و رفتاری: شایع‌ترین علامت، در حدود یک سوم از کل بیماران PML دیده می‌شود
• علائم بینایی: تاری دید، دوبینی، نقص میدان بینایی (همی‌آنوپی همنام)
• فلج حرکتی: اغلب نیمه‌بدن (همی‌پلژی)
• راه رفتن غیرطبیعی و آتاکسی: ناشی از ضایعات مخچه و ساقه مغز
• اختلال گفتار و زبان: آفازی و دیس‌آرتری
• سرگیجه و اختلال تعادل: همراه با ضایعات ساقه مغز¹⁾

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

• همیانوپسی همنام: ناشی از دمیلیناسیون ماده سفید لوب پس‌سری. شایع‌ترین یافته نورو-افتالمولوژیک در PML
• کوری قشری: ناشی از ضایعات گسترده دوطرفه لوب پس‌سری
• نیستاگموس: همراه با دمیلیناسیون ساقه مغز و مخچه ¹⁾
• فلج عصب ابدوسنس (عصب ششم جمجمه‌ای): گزارش شده است که در PML ساقه مغز به صورت دوبینی افقی دوطرفه بروز می‌کند⁶⁾
• نادیده‌انگاری نیمه فضا و سندرم بالینت: مواردی از همیانوپسی چپ، آگنوزی همزمان، آپراکسی حرکات چشم و آتاکسی بینایی به دلیل ضایعات زیرقشری در لوب آهیانه‌ای-گیجگاهی راست گزارش شده است⁴⁾
• فلج اسپاستیک و علامت بابینسکی: ناشی از ضایعه مسیر هرمی¹⁾

در هنگام استفاده از داروهای تعدیل‌کننده ایمنی در مولتیپل اسکلروزیس (MS)، باید PML را از عود MS افتراق داد. نکات افتراقی بین این دو در زیر آورده شده است.

ویژگی	عود MS	PML
الگوی شروع	حاد	تحت حاد
علائم اصلی	آسیب عصب بینایی، آسیب مسیر هرمی	تغییر وضعیت روانی، همی‌پلژی
محل ضایعه در MRI	اطراف بطن	زیر قشری
سیر بالینی	بهبودی وجود دارد	بهبودی دشوار

Q علائم بینایی PML چیست؟

A

شایع‌ترین یافته، همیانوپسی همنام ناشی از ضایعه لوب پس‌سری است. درگیری دوطرفه لوب پس‌سری منجر به کوری قشری می‌شود. در ضایعات ساقه مغز، نیستاگموس و دوبینی افقی ناشی از فلج عصب ابدوسنس دیده می‌شود⁶⁾. در ضایعات لوب آهیانه‌ای-گیجگاهی، سندرم بالینت و نیمه‌فضایی‌نگری نیز گزارش شده است⁴⁾.

3. علل و عوامل خطر

ویژگی‌های ویروس JC

ویروس JC (JCV) یک ویروس DNA از خانواده پلیوماویریده است. دارای کپسید ایکوساهدرال بدون پوشش و DNA حلقوی دو رشته‌ای است. عفونت اولیه معمولاً در سنین جوانی رخ می‌دهد و لوزه‌ها و دستگاه گوارش به عنوان محل‌های اولیه عفونت در نظر گرفته می‌شوند. پس از عفونت، ویروس در کلیه‌ها، بافت لنفاوی و لکوسیت‌های خون محیطی نهفته می‌ماند. DNA JCV در الیگودندروسیت‌ها و آستروسیت‌ها نیز شناسایی شده است که نشان می‌دهد مغز نیز ممکن است یکی از محل‌های نهفتگی باشد.

عوامل خطر

عفونت

عفونت HIV: بزرگ‌ترین عامل خطر است. خطر ابتلا در تعداد لنفوسیت‌های T CD4 مثبت کمتر از 200 سلول در میکرولیتر به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد¹⁾.

کاهش قابل توجه نسبت CD4/CD8: یک عامل مستعدکننده ایمنی برای بروز PML است¹⁾.

خودایمنی و دارو

آرتریت روماتوئید، لوپوس اریتماتوز سیستمیک، بیماری التهابی روده و غیره: هم بیماری زمینه‌ای و هم درمان سرکوب‌کننده ایمنی خطرآفرین هستند.

ناتالیزوماب: بالاترین خطر بروز PML با ۳.۹۴ مورد در هر ۱۰۰۰ نفر⁴⁾.

ریتوکسیماب: در ۵۷ مورد گزارش PML با HIV منفی، میزان مرگ‌ومیر ۹۰٪ بوده است²⁾. در بیماران RA، ۹۲٪ موارد PML مرتبط با داروهای بیولوژیک در حین مصرف ریتوکسیماب یا مهارکننده‌های TNF رخ داده است⁵⁾.

اپکوریتاماب: آنتی‌بادی دوگانه‌ویژه CD3xCD20. اولین گزارش از عارضه PML همراه با آن وجود دارد⁴⁾.

بدخیمی خونی

بیماری‌های لنفوپرولیفراتیو: فراوانی تخمینی 0.07%. میزان مرگ‌ومیر یک‌ساله 39.2%⁵⁾.

لوسمی لنفوسیتی مزمن: کاهش لنفوسیت‌ها پس از شیمی‌درمانی عامل محرک است⁸⁾.

لنفوم فولیکولار: کاهش پایدار لنفوسیت‌ها به دلیل شیمی‌درمانی مکرر یک عامل خطر است⁴⁾.

بروز PML در افراد با سیستم ایمنی طبیعی نادر است اما گزارش شده است⁹⁾. کاهش عملکرد ایمنی مرتبط با افزایش سن یا سرکوب ایمنی نهفته تشخیص‌داده‌نشده ممکن است نقش داشته باشد.

پیشگیری و مراقبت روزانه

در افرادی که داروهای سرکوب‌کننده ایمنی دریافت می‌کنند، آزمایش منظم JCV و تشخیص زودهنگام علائم عصبی مهم است. در صورت مشاهده علائمی مانند گیجی، مشکل در صحبت کردن، یا ناتوانی در دیدن بخشی از میدان بینایی، سریعاً با پزشک معالج خود مشورت کنید.

Q کدام داروها خطر PML را افزایش می‌دهند؟

A

ناتالیزوماب بیشترین خطر را دارد (بروز ۳.۹۴ در هر ۱۰۰۰ نفر) ⁴⁾. داروهای بیولوژیک مانند ریتوکسیماب، مهارکننده‌های TNF و اپکوریتاماب نیز خطر را افزایش می‌دهند ²⁾⁴⁾⁵⁾. لنفوپنی ناشی از داروهای شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک نیز یک عامل خطر مهم است.

۴. تشخیص و روش‌های آزمایشگاهی

تشخیص PML بر اساس معیارهای تشخیصی بخش بیماری‌های عفونی عصبی آکادمی نورولوژی آمریکا (AAN) انجام می‌شود.

تشخیص قطعی

بیوپسی مغز هر سه یافته زیر را تأیید می‌کند.

دمیلیناسیون: تخریب گسترده غلاف میلین در ماده سفید.

آستروسیت‌های عجیب‌الخلقه: شکل غیرطبیعی آستروسیت‌های واکنشی.

الیگودندروسیت‌های حاوی اجسام درون‌هسته‌ای: سلول‌های آلوده به JCV.

علاوه بر این، تشخیص DNA یا پروتئین JCV ضروری است.

تقریباً قطعی

در صورت وجود هر دو مورد زیر.

مثبت بودن PCR JCV در CSF: تشخیص DNA JCV در مایع مغزی-نخاعی.

یافته‌های بالینی و MRI مشخص: دمیلیناسیون چندکانونی در ماده سفید زیرقشری.

مشکوک

در صورت وجود هر دو مورد زیر.

یافته‌های بالینی و MRI مشخصه: با این حال، DNA JCV در CSF شناسایی نشد.

تشخیص جایگزین مناسب وجود ندارد: سایر علل رد می‌شوند.

بررسی مایع مغزی-نخاعی

PCR DNA JCV در CSF سنگ بنای تشخیص بالینی است. با این حال، حساسیت PCR حدود 58٪ است و ممکن است در آزمایش اول منفی باشد⁵⁾. در برخی موارد، پس از منفی بودن PCR اول، آزمایش دوم CSF JCV مثبت (116 IU/mL) شد و به تشخیص قطعی انجامید⁵⁾. در صورت شک بالینی قوی به PML، آزمایش مجدد مهم است.

یافته‌های MRI

MRI مغز اولین روش تصویربرداری انتخابی در صورت مشکوک بودن به PML است.

• ضایعات دمیلینه چندکانونی در سراسر ماده سفید. شایع در لوب پیشانی و لوب آهیانه-پس‌سر
• سیگنال پایین در تصاویر T1 و سیگنال بالا در تصاویر T2 و FLAIR
• معمولاً افزایش کنتراست نشان نمی‌دهد. افزایش کنتراست ممکن است نشانه‌ای از بهبود ایمنی باشد³⁾
• نکروز لایه‌ای (سیگنال بالا در قشر مغز در تصاویر T1-weighted) یک یافته مشخص در PML است³⁾
• گسترش به الیاف U زیرقشری مشاهده می‌شود⁴⁾

یافته‌های تصویربرداری مشخصه زیر گزارش شده‌اند.

• علامت دمبل (barbell sign): ضایعه پاریتو-اکسیپیتال که از طریق اسپلنیوم کورپوس کالوزوم به طرف مقابل گسترش می‌یابد³⁾
• علامت میگو (shrimp sign): سیگنال بالا در ماده سفید مخچه که هسته دندانه‌ای را دست نخورده باقی می‌گذارد³⁾
• علامت کهکشان راه شیری (milky way sign): ضایعات نقطه‌ای پراکنده در اطراف ضایعه اصلی³⁾

ضایعات PML محدود به ساقه مغز بسیار نادر هستند، اما در مرور متون 10 مورد گزارش شده است⁶⁾. ضایعات زیر چادرینه مخچه در 27.4% از کل موارد PML مرتبط با دارو دیده می‌شود⁶⁾.

تشخیص افتراقی

• انسفالوپاتی HIV
• مولتیپل اسکلروزیس
• اختلالات عروق مغزی
• تومور مغزی (لنفوم)

پایش دوره‌ای در حین مصرف داروهای سرکوب‌کننده ایمنی

در بیمارانی که داروهای با خطر PML دریافت می‌کنند، ممکن است آزمایش خون دوره‌ای برای DNA JCV قبل از شروع درمان و هر ۶ ماه یکبار انجام شود. در بیماران مصرف‌کننده ناتالیزوماب، طبقه‌بندی خطر بر اساس شاخص آنتی‌بادی ضد JCV انجام می‌شود⁴⁾.

۵. روش‌های درمانی استاندارد

در حال حاضر درمان اختصاصی و تثبیت‌شده‌ای علیه JCV برای PML وجود ندارد. اساس درمان، بازگرداندن عملکرد ایمنی است.

بیماران HIV مثبت

شروع سریع درمان ضد رتروویروسی ترکیبی (cART) توصیه می‌شود. با شروع ARV، میانگین بقای PML از 0.4 سال به 1.8 سال بهبود یافته است¹⁾. همکاری با متخصص بیماری‌های عفونی مهم است.

بیماران مصرف‌کننده داروهای سرکوب‌کننده ایمنی

قطع فوری داروهای سرکوب‌کننده ایمنی توصیه می‌شود²⁾⁵⁾. در مرور ۲۷ مورد PML مرتبط با داروهای بیولوژیک در بیماران آرتریت روماتوئید، تأخیر متوسط ۲.۵ ماهه از شروع تا تشخیص مشاهده شد⁵⁾. قطع زودهنگام دارو برای بهبود بقا ضروری است.

PML-IRIS (سندرم التهابی بازسازی ایمنی)

پس از شروع cART یا قطع داروهای سرکوب‌کننده ایمنی، ممکن است وخامت بالینی متناقض رخ دهد. این وضعیت PML-IRIS (سندرم التهابی بازسازی ایمنی PML) نامیده می‌شود و ناشی از واکنش بیش از حد سیستم ایمنی به بار آنتی‌ژنی زیاد است. با درمان کورتیکواستروئیدی درمان می‌شود.

توجه به PML-IRIS

با بهبود ایمنی، ممکن است علائم عصبی به طور موقت بدتر شوند. در صورت تشدید علائم پس از شروع ARV یا قطع داروهای سرکوب‌کننده ایمنی، باید احتمال PML-IRIS را در نظر گرفت. استفاده از استروئیدها ممکن است پاسخ سلول‌های T اختصاصی JCV را سرکوب کرده و PML را تشدید کند، بنابراین نیاز به قضاوت دقیق دارد ⁸⁾.

Q آیا داروی مؤثری برای PML وجود دارد؟

A

در حال حاضر هیچ داروی اختصاصی تأیید شده‌ای علیه JCV وجود ندارد. در بیماران HIV، بهترین استراتژی بازگرداندن ایمنی با cART و در بیماران غیر HIV، قطع داروهای سرکوب‌کننده ایمنی است. برای درمان‌های جدید مانند مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی، به بخش «تحقیقات جدید» مراجعه کنید.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

مسیر عفونت JCV و نهفتگی

عفونت اولیه با JCV معمولاً در سنین جوانی رخ می‌دهد. تصور می‌شود انتقال اولیه از طریق تماس نزدیک فرد به فرد یا انتشار از طریق اشیاء آلوده (fomite) صورت گیرد. لوزه‌ها به عنوان محل نهفتگی پس از مواجهه اولیه در نظر گرفته می‌شوند و دستگاه گوارش نیز ممکن است محل عفونت اولیه باشد.

در افراد دارای ایمنی طبیعی، عفونت JCV به ندرت باعث بیماری می‌شود، اما ویروس خفته اغلب پایدار می‌ماند. در این حالت، DNA JCV قابل تشخیص است، اما سطوح پروتئینی (نشان‌دهنده رونویسی فعال) تشخیص داده نمی‌شود. قبل از فعال‌سازی مجدد، JCV در کلیه‌ها، بافت لنفاوی و گلبول‌های سفید خون محیطی نهفته می‌ماند. DNA JCV در الیگودندروسیت‌ها و آستروسیت‌ها نیز شناسایی شده است و مغز نیز یکی از محل‌های نهفتگی محسوب می‌شود.

چرخه زندگی JCV

چرخه زندگی JCV با 12 مرحله مشخص می‌شود.

1. اتصال به گیرنده‌های سطح سلول
2. ورود از طریق اندوسیتوز با واسطه کلاترین
3. پوسته‌زدایی ویریون و انتقال به هسته
4. رونویسی ناحیه اولیه کدکننده
5. ترجمه پروتئین‌های تنظیمی اولیه (LT-Ag، Smt-Ag، پروتئین‌های T’)
6. ورود LT-Ag به هسته (شروع همانندسازی DNA و فعال‌سازی ژن‌های دیررس)
7. همانندسازی ژنوم ویروس
8. رونویسی ژنوم دیرهنگام ویروس
9. ترجمه آگنوپروتئین و پروتئین کپسید
10. ورود پروتئین کپسید به هسته
11. مونتاژ ذرات ویروسی در هسته
12. آزادسازی ویریون‌ها از سلول‌های آلوده

مکانیسم فعال‌سازی مجدد و دمیلیناسیون

علت فعال‌سازی مجدد JCV به وجود سرکوب ایمنی مرتبط است. ارتباط با عفونت HIV-1 قوی‌ترین است و تصور می‌شود که پروتئین تنظیمی Tat ویروس HIV-1 تکثیر DNA JCV را تحریک می‌کند. نشان داده شده است که الیگودندروسیت‌های حامل DNA JCV نهفته، پروتئین Tat را به شدت جذب می‌کنند.

ماهیت دمیلیناسیون، لیز الیگودندروسیت‌ها توسط JCV است. هنگامی که غلاف میلین تخریب می‌شود، هدایت جهشی امکان‌پذیر نیست و اختلال در هدایت عصبی رخ می‌دهد. نواحی متعدد دمیلینه شده با هم ادغام می‌شوند و قبل از بلعیده شدن محصولات تخریب توسط ماکروفاژها، تخریب گسترده ماده سفید رخ می‌دهد.

در بیوپسی مغز، یافته‌های پاتولوژیک زیر مشخصه هستند.

• آستروسیتوز واکنشی: تغییر واکنشی به عفونت JCV
• نفوذ لنفوسیتی اطراف عروق: نشان‌دهنده وجود پاسخ ایمنی
• محصولات تخریب میلین: شواهد مستقیم دمیلیناسیون

---

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

برای بیماران: لطفاً حتماً مطالعه کنید

مطالب زیر در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی یا کارآزمایی بالینی هستند و درمان استانداردی نیستند که در بیمارستان‌های عمومی ارائه شوند. این اطلاعات مرجعی برای متخصصان در مورد پیشرفت‌های پزشکی آینده است.

مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی

در پاتوفیزیولوژی PML، فرسودگی ایمنی از طریق مسیر PD-1 نقش دارد و تلاش برای بازفعال‌سازی ایمنی علیه JCV با استفاده از مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICI) در حال انجام است.

لامبرت و همکاران (2022) به یک بیمار مبتلا به PML (زن 77 ساله، CD4=280 سلول/میکرولیتر) که پس از درمان لوسمی لنفوسیتی مزمن ایجاد شده بود، آنتی‌بادی ضد PD-L1 آتزولیزوماب (1200 میلی‌گرم، هر سه هفته) تجویز کردند. یک هفته پس از شروع درمان، بهبود در زبان‌پریشی و عملکرد شناختی مشاهده شد و مقدار JCV در CSF از 733,845 کپی/میلی‌لیتر به 945 کپی/میلی‌لیتر کاهش چشمگیری یافت. با این حال، به دنبال درمان، سندرم التهابی بازسازی ایمنی (IRIS) و عوارض جانبی شدید مرتبط با ایمنی (بثورات پوستی، بلوک دهلیزی-بطنی، تشنج) ظاهر شد که نیاز به دوز بالای متیل‌پردنیزولون داشت. به دلیل سرکوب پاسخ سلول‌های T اختصاصی JCV توسط استروئیدها، در نهایت PML عود کرده و بیمار فوت کرد⁸⁾.

پمبرولیزوماب (آنتی‌بادی ضد PD-1) و نیولوماب نیز در برخی موارد مؤثر گزارش شده‌اند، اما مدیریت IRIS و عوارض جانبی مرتبط با ایمنی ناشی از درمان ICI یک چالش است.

میرتازاپین و مفلوکین

وانگ و همکاران (2022) درمان ترکیبی میرتازاپین (15 میلی‌گرم در روز) و مفلوکین (250 میلی‌گرم در هفته) را در یک بیمار زن 67 ساله مبتلا به PML با سیستم ایمنی طبیعی انجام دادند. میرتازاپین با مسدود کردن گیرنده 5HT2A از ورود JCV به آستروسیت‌ها جلوگیری می‌کند. مفلوکین تکثیر JCV را در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند. این بیمار به مدت بیش از دو سال از نظر بالینی پایدار ماند ⁹⁾.

با این حال، اثربخشی مفلوکین در کارآزمایی‌های بالینی تأیید نشده است و نیاز به بررسی در مطالعات بزرگ‌تر دارد.

سایر روندهای تحقیقاتی

• Oxindole GW-5074: ترکیبی که مسیر سیگنالینگ MAPK-ERK را مهار کرده و تکثیر JCV را سرکوب می‌کند، در مرحله کارآزمایی بالینی ²⁾
• ماراویروک (آنتاگونیست CCR5): فرضیه کاهش شدت PML-IRIS مطرح شده است، اما اثربخشی بالینی تأیید نشده است ⁶⁾
• سیدوفوویر: آنالوگ نوکلئوتیدی. در گزارش‌های موردی اثربخشی پیشنهاد شده است، اما در کارآزمایی‌های بالینی بزرگ اثربخشی رد شده است ⁷⁾
• شناخت PML مرتبط با اپکوریتاماب: اولین گزارش PML ناشی از آنتیبادی دوگانه CD3xCD20 منتشر شده است و اهمیت ارزیابی خطر داروهای جدید ایمنی درمانی مورد تأکید قرار گرفته است⁴⁾
• به عنوان جهتگیریهای آینده، درمان ترکیبی با ICI، توسعه واکسن JCV، و استانداردسازی آزمایش آنتیبادی ضد JCV برای داروهای مختلف ایمنی درمانی مورد انتظار است⁴⁾

---

8. منابع

1. Badura B, Barczak S, Mikula T, Wiercinska-Drapalo A. Rapid-progressing progressive multifocal leukoencephalopathy in two patients newly diagnosed with HIV: case series and review of literature. J Neurovirol. 2023;29(1):8-14.
2. Zahir Hussain S, Sunmboye KO. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Mimicking a Cerebral Vasculitis Flare. Cureus. 2023;15(6):e41094.
3. Gone J, Fontaine T, Kumar G. A rare case of progressive multifocal leukoencephalopathy. Radiol Case Rep. 2024;19(10):4654-4658.
4. Iseki C, Nakamichi K, Ishizawa K, et al. A Case of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Caused by Epcoritamab. Cureus. 2024;16(10):e71655.
5. Bergmans B, Roks G, van Puijenbroek E, de Vries E, Murk JL. Progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatoid arthritis and biological therapies: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2025;19:72.
6. Breville G, Koralnik IJ, Lalive PH. Brainstem progressive multifocal leukoencephalopathy. Eur J Neurol. 2021;28(3):1016-1021.
7. Demirbuga A, Kaba O, Hancierli Torun S, et al. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in Children with Primary and Secondary Immune Deficiency. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2021;34(3):109-111.
8. Lambert N, Dauby S, Dive D, Sadzot B, Maquet P. Atezolizumab Treatment for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. Emerg Infect Dis. 2022;28(1):253-255.
9. Wang X, Chen J, Gong J, Wu Y, Liu X. JC virus-induced progressive multifocal leukoencephalopathy in a presumably healthy patient. BMC Neurol. 2022;22:462.