La leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) est une maladie démyélinisante du système nerveux central causée par le virus JC (John Cunningham virus; JCV), appartenant à la famille des Polyomaviridae. Le JCV est présent à l’état latent chez 50 à 70 % de la population, mais le développement de la PML nécessite généralement un état d’immunosuppression.
La prévalence de la PML dans la population générale est de 0,22 pour 100 000 personnes, et l’incidence est de 0,11 pour 100 000 personnes. Le risque de développer la maladie est considérablement accru chez les personnes infectées par le VIH (en particulier celles ayant un nombre de lymphocytes T CD4+ inférieur à 200 cellules/µL). La mortalité de la PML associée au VIH atteint jusqu’à 30 % après un an et 50 à 60 % après deux ans1). L’introduction de la thérapie antirétrovirale (ARV) a amélioré la survie médiane de 0,4 an à 1,8 an1).
L’incidence de la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) survenant sur une maladie auto-immune est de 0,4 à 4,0 pour 100 000 personnes, et des médicaments tels que le rituximab et le natalizumab peuvent également induire une LEMP. L’incidence de la LEMP associée au natalizumab est la plus élevée, avec 3,94 pour 1 000 patients 4). Pour la LEMP associée au rituximab, une incidence de 2,89 pour 1 000 années-patients a été rapportée chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien 4).
Les signes neuro-ophtalmologiques de la LEMP sont des indices diagnostiques importants. Les signes les plus courants sont les suivants :
La prévalence dans la population générale est extrêmement rare, avec 0,22 pour 100 000 personnes. Cependant, elle est significativement plus élevée chez les personnes séropositives, et même à l’ère des ARV, le taux de mortalité à un an atteint jusqu’à 30 % 1). Chez les utilisateurs de natalizumab, l’incidence est relativement élevée, avec environ 4 cas pour 1 000 personnes 4).
Les symptômes neurologiques de la PML sont variés selon la localisation des lésions de démyélinisation. L’apparition est subaiguë, ce qui la distingue des poussées aiguës de la sclérose en plaques.
Lors de l’utilisation d’un immunomodulateur pour la sclérose en plaques (SEP), il est nécessaire de différencier la PML d’une poussée de SEP. Les points de distinction entre les deux sont présentés ci-dessous.
| Caractéristique | Poussée de SEP | LEMP |
|---|---|---|
| Mode d’apparition | Aigu | Subaigu |
| Principaux symptômes | Neuropathie optique, atteinte du tractus pyramidal | Altération de l’état mental, hémiplégie |
| Lésions à l’IRM | Périventriculaire | Sous-cortical |
| Évolution clinique | Récupération possible | Récupération difficile |
L’hémianopsie homonyme due à une lésion du lobe occipital est la plus fréquente. L’atteinte des deux lobes occipitaux peut conduire à une cécité corticale. Les lésions du tronc cérébral provoquent un nystagmus et une diplopie horizontale due à une paralysie du nerf abducens 6). Des lésions des lobes pariétal et temporal ont également été rapportées dans le syndrome de Balint et l’héminégligence 4).
Le virus JC (JCV) est un virus à ADN appartenant à la famille des Polyomaviridae. Il possède un génome d’ADN double brin circulaire contenu dans une capside icosaédrique sans enveloppe. L’infection primaire survient généralement dans l’enfance, les amygdales et le tractus gastro-intestinal étant les sites d’infection initiaux. Après l’infection, le virus persiste dans les reins, les tissus lymphoïdes et les leucocytes du sang périphérique. L’ADN du JCV a également été détecté dans les oligodendrocytes et les astrocytes, ce qui suggère que le cerveau pourrait être un site de latence.
Infections
Infection par le VIH : C’est le principal facteur de risque. Le risque de développer la maladie augmente considérablement lorsque le nombre de lymphocytes T CD4+ est inférieur à 200 cellules/µL1).
Diminution marquée du rapport CD4/CD8 : C’est un facteur immunologique prédisposant au développement de la LEMP1).
Auto-immunité et médicaments
Polyarthrite rhumatoïde, LED, MII, etc. : La maladie sous-jacente et le traitement immunosuppresseur sont tous deux des facteurs de risque.
Natalizumab : Incidence de la LEMP de 3,94 pour 1 000 personnes, risque le plus élevé4).
Rituximab : 57 cas de LEMP chez des patients VIH-négatifs rapportés, avec un taux de létalité de 90 %2). Chez les patients atteints de PR, 92 % des LEMP liées aux biothérapies surviennent sous rituximab ou anti-TNF5).
Épcoritamab : Anticorps bispécifique CD3xCD20. Premier cas rapporté de LEMP associée4).
Hémopathies malignes
Maladies lymphoprolifératives : fréquence estimée à 0,07 %. Taux de mortalité à 1 an de 39,2 %5).
Leucémie lymphoïde chronique : la lymphopénie après chimiothérapie est un facteur déclenchant8).
Lymphome folliculaire : une lymphopénie persistante due à une chimiothérapie répétée est un risque 4).
La PML chez les personnes immunocompétentes est rare mais a été rapportée 9). Un déclin de la fonction immunitaire lié à l’âge ou une immunosuppression latente non détectée pourrait être impliqué.
Le natalizumab présente le risque le plus élevé (incidence de 3,94 pour 1 000 personnes) 4). Les produits biologiques tels que le rituximab, les inhibiteurs du TNF et l’épratuzumab augmentent également le risque 2)4)5). La lymphopénie due aux agents chimiothérapeutiques cytotoxiques est également un facteur de risque important.
Le diagnostic de LEMP repose sur les critères diagnostiques de la section des maladies neuro-infectieuses de l’American Academy of Neurology (AAN).
Diagnostic confirmé
Biopsie cérébrale confirmant les trois constatations suivantes.
Démyélinisation : destruction étendue de la gaine de myéline dans la substance blanche.
Astrocytes géants : morphologie anormale des astrocytes réactifs.
Oligodendrocytes avec inclusions intranucléaires : cellules infectées par le JCV.
De plus, la détection de l’ADN ou des protéines du JCV est nécessaire.
Presque certain
Si les deux conditions suivantes sont remplies.
PCR JCV positive dans le LCR : Détection de l’ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien.
Signes cliniques et IRM caractéristiques : Démyélinisation multifocale de la substance blanche sous-corticale.
Suspect
Si les deux conditions suivantes sont remplies.
Signes cliniques et IRM caractéristiques présents : mais ADN du JCV non détecté dans le LCR.
Absence de diagnostic alternatif approprié : Les autres causes sont exclues.
La PCR JCV ADN dans le LCR est la clé du diagnostic clinique. Cependant, la sensibilité de la PCR est d’environ 58 %, et elle peut être négative lors du premier test 5). Dans un cas, après une première PCR négative, un deuxième examen du LCR a montré une positivité au JCV (116 UI/mL), permettant un diagnostic définitif 5). Une répétition du test est importante en cas de forte suspicion clinique de PML.
L’IRM cérébrale est l’examen d’imagerie de première intention en cas de suspicion de PML.
Les résultats d’imagerie caractéristiques suivants ont été rapportés.
Les lésions de la LEMP limitées au tronc cérébral sont extrêmement rares, mais une revue de la littérature rapporte 10 cas6). Les lésions sous-tentorielles sont observées dans 27,4 % de toutes les LEMP associées aux médicaments6).
Chez les patients recevant des médicaments à risque de LEMP, un test sanguin régulier de l’ADN du JCV peut être effectué avant le début du traitement et tous les six mois. Chez les patients sous natalizumab, une stratification du risque basée sur l’indice d’anticorps anti-JCV est réalisée 4).
Il n’existe actuellement aucun traitement anti-JCV spécifique établi pour la LEMP. Le traitement de base est la restauration de la fonction immunitaire.
L’initiation rapide d’une thérapie antirétrovirale combinée (cART) est recommandée. L’introduction des ARV a amélioré la survie médiane des patients atteints de LEMP de 0,4 an à 1,8 an 1). La collaboration avec un spécialiste des maladies infectieuses est importante.
L’arrêt immédiat des immunosuppresseurs est recommandé2)5). Une revue de 27 cas de LEMP liée aux biothérapies chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a montré un délai moyen de 2,5 mois entre l’apparition des symptômes et le diagnostic5). L’arrêt précoce du médicament est essentiel pour améliorer la survie.
Après le début du cART ou l’arrêt des immunosuppresseurs, une aggravation clinique paradoxale peut survenir. C’est ce qu’on appelle le syndrome de reconstitution immunitaire lié à la PML (PML-IRIS), une réaction excessive du système immunitaire à une charge antigénique élevée. Il est traité par corticothérapie.
Il n’existe actuellement aucun traitement spécifique établi contre le JCV. Chez les patients VIH, la restauration immunitaire par cART, et chez les patients non VIH, l’arrêt des immunosuppresseurs constituent la meilleure stratégie. Pour les nouveaux traitements comme les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, voir la section « Recherches récentes ».
Le JCV infecte généralement pour la première fois pendant la jeunesse. La transmission initiale serait due à un contact interpersonnel étroit ou à la propagation par des objets contaminés (fomites). Les amygdales sont considérées comme le site de latence après l’exposition initiale, et le tractus gastro-intestinal pourrait également être un site majeur d’infection primaire.
Chez les individus immunocompétents, l’infection par le JCV provoque rarement une maladie, mais le virus latent persiste souvent. Dans cet état, l’ADN du JCV est détectable, mais les niveaux protéiques (indicateurs d’une transcription active) ne le sont pas. Avant la réactivation, le JCV reste latent dans les reins, les tissus lymphoïdes et les leucocytes du sang périphérique. L’ADN du JCV a également été identifié dans les oligodendrocytes et les astrocytes, ce qui suggère que le cerveau est également un site de latence.
Le cycle de vie du JCV se caractérise par 12 étapes.
La pathogenèse de la réactivation du JCV est liée à la présence d’immunosuppression. L’association avec l’infection par le VIH-1 est la plus forte, et on pense que la protéine régulatrice Tat du VIH-1 stimule la réplication de l’ADN du JCV. Il a été suggéré que les oligodendrocytes porteurs d’ADN latent du JCV absorbent fortement la protéine Tat.
La lyse des oligodendrocytes par le JCV est la cause principale de la démyélinisation. Lorsque la gaine de myéline est détruite, la conduction saltatoire devient impossible, entraînant des troubles de la conduction nerveuse. De nombreuses zones de démyélinisation fusionnent, conduisant à une destruction étendue de la substance blanche avant la phagocytose des débris par les macrophages.
La biopsie cérébrale montre les caractéristiques pathologiques suivantes.
La physiopathologie de la LEMP implique un épuisement immunitaire via la voie PD-1, et la réactivation de l’immunité anti-JCV par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) est en cours d’essai.
Lambert et al. (2022) ont administré l’anticorps anti-PD-L1 atezolizumab (1 200 mg toutes les 3 semaines) à une patiente de 77 ans atteinte de LEMP après traitement d’une leucémie lymphoïde chronique (CD4 = 280 cellules/µL). Une semaine après le début du traitement, une amélioration de l’aphasie et des fonctions cognitives a été observée, et la charge virale JCV dans le LCR a chuté de 733 845 copies/mL à 945 copies/mL. Cependant, un syndrome de reconstitution immunitaire (IRIS) et des effets indésirables graves liés à l’immunité (éruption cutanée, bloc auriculo-ventriculaire, convulsions) sont apparus, nécessitant une corticothérapie à forte dose de méthylprednisolone. La suppression de la réponse des cellules T spécifiques du JCV par les stéroïdes a finalement conduit à une récidive de la LEMP et au décès 8).
Le pembrolizumab (anticorps anti-PD-1) et le nivolumab ont également montré une efficacité dans certains cas, mais la gestion de l’IRIS et des effets indésirables liés à l’immunité associés au traitement par ICI reste un défi.
Wang et al. (2022) ont traité une patiente de 67 ans immunocompétente atteinte de LEMP par une combinaison de mirtazapine (15 mg/jour) et de méfloquine (250 mg/semaine). La mirtazapine bloque les récepteurs 5HT2A et inhibe l’entrée du JCV dans les astrocytes. La méfloquine inhibe la réplication du JCV in vitro. La patiente est restée cliniquement stable pendant plus de deux ans9).
Cependant, l’efficacité de la méfloquine n’a pas été confirmée dans les essais cliniques et nécessite une validation par des études à grande échelle.
