진행성 다초점 백질뇌증(PML)의 신경안과적 징후

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 진행성 다초점 백질뇌증(PML)은 JC 바이러스에 의한 중추신경계 탈수초 질환으로, 주로 면역결핍 환자에서 발생합니다.
• 가장 흔한 신경안과적 소견은 동측 반맹, 피질 실명, 안진, 뇌신경 마비에 따른 복시입니다.
• HIV 감염(특히 CD4 양성 T 림프구 수 <200 cells/µL)이 가장 큰 위험 인자입니다.
• 나탈리주맙 및 리툭시맙과 같은 생물학적 제제도 발병 위험을 높입니다.
• 확립된 특이적 항JCV 요법은 없으며, 면역 기능 회복이 기본 치료 전략입니다.
• HIV 양성 PML 환자의 생존율은 약 52%, HIV 음성 환자는 약 58%로 예후가 좋지 않습니다.
• 조기 발견과 기저 질환 관리가 이환율과 사망률 감소에 가장 중요합니다.

1. 진행성 다초점 백질뇌증(PML)의 신경안과적 징후

진행성 다초점 백질뇌증(PML)은 폴리오마바이러스과에 속하는 JC 바이러스(JCV)에 의한 중추신경계 탈수초 질환입니다. JCV는 인구의 50-70%에서 잠복 감염되어 있지만, PML 발병에는 일반적으로 면역억제 상태가 필요합니다.

일반 인구에서 PML의 유병률은 10만 명당 0.22, 발생률은 10만 명당 0.11입니다. HIV 감염자(특히 CD4 양성 T 림프구 수가 200 cells/µL 미만인 경우)에서는 발병 위험이 현저히 증가합니다. HIV 관련 PML의 사망률은 1년 후 최대 30%, 2년 후 50-60%에 이릅니다 ¹⁾. 항레트로바이러스 요법(ART)의 도입으로 중간 생존 기간이 0.4년에서 1.8년으로 개선되었습니다 ¹⁾.

자가면역질환 환자에서 PML의 발병률은 10만 명당 0.4~4.0이며, 리툭시맙이나 나탈리주맙 같은 약물도 PML을 유발할 수 있습니다. 나탈리주맙 관련 PML의 발생률은 전체 환자에서 1,000명당 3.94로 가장 높습니다⁴⁾. 리툭시맙 관련 PML의 경우 비호지킨 림프종 환자에서 1,000 환자-년당 2.89의 발생률이 보고되었습니다⁴⁾.

PML의 신경안과적 소견은 진단에 중요한 단서를 제공합니다. 가장 흔한 소견은 다음과 같습니다.

• 동측 반맹 및 피질맹: 후두엽의 탈수초 병변으로 인함
• 안진: 뇌간 및 소뇌 병변과 관련됨
• 뇌신경 마비로 인한 복시: 예를 들어 외전 신경 마비

Q PML은 얼마나 희귀한 질환인가요?

A

일반 인구에서의 유병률은 10만 명당 0.22명으로 매우 드뭅니다. 그러나 HIV 양성인에서는 빈도가 현저히 높으며, ARV 시대에도 1년 사망률은 최대 30%에 이릅니다 ¹⁾. 나탈리주맙 사용자에서는 1,000명당 약 4건으로 비교적 높은 빈도로 발생합니다 ⁴⁾.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

PML의 신경학적 증상은 탈수초 병변의 위치에 따라 다양합니다. 발병은 아급성이며, 이 점이 급성 발병하는 다발성 경화증의 재발과의 감별점이 됩니다.

• 인지 및 행동 변화: 가장 흔하며, 전체 PML 환자의 약 1/3에서 나타납니다
• 시각 증상: 시야 흐림, 복시, 시야 결손 (동측 반맹)
• 운동 마비: 편마비가 많음
• 보행 이상 및 운동 실조: 소뇌/뇌간 병변으로 인함
• 발화 및 언어 장애: 실어증 및 구음 장애
• 어지럼증 및 균형 장애: 뇌간 병변과 관련됨¹⁾

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

• 동명 반맹: 후두엽 백질의 탈수초로 인해 발생. PML에서 가장 흔한 신경안과적 소견임
• 피질맹: 양측 후두엽의 광범위한 병변으로 발생
• 안진: 뇌간 및 소뇌 탈수초와 관련됨¹⁾
• 외전신경(제6뇌신경) 마비: 뇌간 PML에서 양측성 수평복시로 발병한 보고가 있음⁶⁾
• 반측 공간 무시 및 발린트 증후군: 우측 두정측두엽 피질하 병변으로 인해 좌측 동측 반맹, 동시 실인증, 안구 운동 실행증, 시각성 운동 실조를 보인 증례가 보고됨⁴⁾
• 강직성 마비 및 바빈스키 징후: 추체로 병변으로 인함¹⁾

다발성 경화증(MS)의 면역 조절제 사용 중에는 PML과 MS 재발을 감별해야 합니다. 두 질환의 감별점은 다음과 같습니다.

특징	MS 재발	PML
발병 양상	급성	아급성
주요 증상	시신경병증, 추체로 징후	정신 상태 변화, 편마비
MRI 병변 위치	뇌실주위	피질하
임상 경과	회복 있음	회복 어려움

Q PML의 시각 증상에는 어떤 것이 있나요?

A

후두엽 병변으로 인한 동측 반맹이 가장 흔합니다. 양측 후두엽이 침범되면 피질 실명에 이릅니다. 뇌간 병변에서는 안진과 외전 신경 마비로 인한 수평 복시가 발생합니다⁶⁾. 두정측두엽 병변에서는 발린트 증후군과 반측 공간 무시도 보고되었습니다⁴⁾.

3. 원인 및 위험 요인

JC 바이러스의 특징

JC 바이러스(JCV)는 폴리오마바이러스과에 속하는 DNA 바이러스입니다. 외피가 없는 정이십면체 캡시드에 이중가닥 원형 DNA를 가지고 있습니다. 일반적으로 소아기에 첫 감염이 일어나며, 편도와 위장관이 초기 감염 부위로 간주됩니다. 감염 후 신장, 림프 조직, 말초혈액 백혈구에 잠복합니다. 희소돌기아교세포와 성상세포에서도 JCV DNA가 검출되어 뇌도 잠복 부위 중 하나일 가능성이 있습니다.

위험 인자

감염증

HIV 감염: 가장 큰 위험 인자입니다. CD4 양성 T 림프구 수가 200 cells/µL 미만일 때 발병 위험이 현저히 증가합니다¹⁾.

CD4/CD8 비율의 현저한 감소: PML 발병의 면역학적 소인이 됩니다¹⁾.

자가면역 및 약물

류마티스 관절염, SLE, IBD 등: 기저 질환 자체와 면역억제 치료 모두 위험 요인입니다.

나탈리주맙: PML 발생률 1,000명당 3.94로 최고 위험 ⁴⁾.

리툭시맙: HIV 음성 PML 57례 보고, 사망률 90% ²⁾. RA 환자에서 생물학적 제제 관련 PML의 92%가 리툭시맙 또는 TNF 억제제 사용 중 발생 ⁵⁾.

에프코리타맙: CD3xCD20 이중특이항체. PML 합병증 첫 보고 ⁴⁾.

혈액 악성 종양

림프증식성 질환: 추정 빈도 0.07%. 1년 사망률 39.2%⁵⁾.

만성 림프구성 백혈병: 항암치료 후 림프구 감소가 유발 요인⁸⁾.

여포성 림프종: 반복적인 항암치료로 인한 지속적 림프구 감소가 위험 요인⁴⁾.

면역 정상인에서 PML 발병은 드물지만 보고됨⁹⁾. 노화에 따른 면역 기능 저하나 발견되지 않은 잠재적 면역억제가 관여할 수 있음.

예방 및 일상 관리

면역억제제를 투여받는 환자는 정기적인 JCV 검사와 신경학적 증상의 조기 발견이 중요합니다. 멍한 느낌, 말이 잘 나오지 않음, 시야 일부가 보이지 않음 등의 증상이 있으면 조기에 주치의와 상담하십시오.

Q 어떤 약물이 PML 위험을 증가시키나요?

A

나탈리주맙이 가장 위험이 높습니다(발생률 1,000명당 3.94)⁴⁾. 리툭시맙, TNF 억제제, 에프라투주맙과 같은 생물학적 제제도 위험을 증가시킵니다²⁾⁴⁾⁵⁾. 세포독성 화학요법 약물로 인한 림프구 감소증도 중요한 위험 인자입니다.

4. 진단 및 검사 방법

PML의 진단은 미국 신경학회(AAN) 신경감염질환 분과의 진단 기준에 기반합니다.

확정 진단

뇌 생검에서 다음 세 가지 소견을 모두 확인합니다:

탈수초: 백질의 광범위한 수초 파괴.

기형 성상세포: 반응성 성상세포의 비정상 형태.

핵내 봉입체를 포함한 희소돌기아교세포: JCV에 감염된 세포.

추가로 JCV DNA 또는 단백질 검출이 필요합니다.

거의 확실

다음 두 가지를 모두 충족하는 경우.

CSF JCV PCR 양성: 뇌척수액에서 JCV DNA 검출.

특징적인 임상 및 MRI 소견: 피질하 백질의 다발성 탈수초.

의심

다음 두 가지를 모두 충족하는 경우:

특징적인 임상 및 MRI 소견 있음: 단, CSF에서 JCV DNA 미검출.

적절한 대체 진단 없음: 다른 원인이 배제됨.

뇌척수액 검사

CSF 내 JCV DNA PCR은 임상 진단의 핵심입니다. 그러나 PCR 민감도는 약 58%로, 초기 검사에서 음성일 수 있습니다⁵⁾. 한 증례에서는 첫 번째 PCR이 음성이었으나 두 번째 CSF 검사에서 JCV 양성(116 IU/mL)으로 확진되었습니다⁵⁾. 임상적으로 PML이 강력히 의심되는 경우 재검사가 중요합니다.

MRI 소견

뇌 MRI는 PML이 의심될 때 일차 선택 영상 검사입니다.

• 백질 전반에 걸친 다초점 탈수초 병변. 전두엽과 두정후두엽에 호발
• T1 강조 영상에서 저신호, T2 강조 영상 및 FLAIR 영상에서 고신호를 보임
• 일반적으로 조영증강을 보이지 않습니다. 증강이 있으면 면역 회복의 징후를 시사할 수 있습니다 ³⁾
• 층상 괴사(T1 강조 영상에서 피질의 고신호)는 PML의 특징적인 소견입니다 ³⁾
• 피질하 U-섬유로의 확장이 관찰됩니다 ⁴⁾

다음과 같은 특징적인 영상 소견이 보고되었습니다.

• 바벨 징후: 두정후두부 병변이 뇌량 팽대를 통해 반대쪽으로 확장 ³⁾
• 새우 징후: 소뇌 백질의 고신호가 치상핵을 남기고 나타남 ³⁾
• 밀키웨이 징후(Milky way sign): 주 병변 주위의 점상 산재성 병변³⁾

뇌간에 국한된 PML 병변은 극히 드물지만, 문헌 검토에서 10예가 보고되었습니다⁶⁾. 천막하 병변은 약물 관련 PML 전체의 27.4%에서 발견됩니다⁶⁾.

감별 진단

• HIV 뇌증
• 다발성 경화증
• 뇌혈관 질환
• 뇌종양(림프종)

면역억제제 사용 중 정기 모니터링

PML 위험이 있는 약물을 투여 중인 환자에서는 투여 시작 전 및 6개월마다 JCV DNA 정기 혈액 검사를 시행할 수 있습니다. 나탈리주맙 사용 환자에서는 항JCV 항체 지수에 따른 위험 계층화가 수행됩니다⁴⁾.

5. 표준 치료법

PML에 대한 확립된 특이적 항JCV 요법은 현재 존재하지 않습니다. 치료의 기본은 면역 기능의 회복입니다.

HIV 양성 환자

복합 항레트로바이러스 요법(cART)의 신속한 도입이 권장됩니다. ARV 도입으로 PML의 중간 생존 기간이 0.4년에서 1.8년으로 개선되었습니다¹⁾. 감염내과 전문의와의 협력이 중요합니다.

면역억제제 사용 환자

면역억제제의 즉시 중단이 권장됩니다²⁾⁵⁾. 류마티스 관절염 환자의 생물학적 제제 관련 PML 27예에 대한 검토에서 발병부터 진단까지 평균 2.5개월의 지연이 확인되었습니다⁵⁾. 조기 약물 중단이 생존율 향상에 필수적입니다.

PML-IRIS(면역 재구성 염증 증후군)

cART 시작이나 면역억제제 중단 후 역설적인 임상 악화가 발생할 수 있습니다. 이를 PML-IRIS(PML-면역 재구성 염증 증후군)라고 하며, 대량의 항원 부하에 대한 면역계의 과잉 반응입니다. 부신피질 스테로이드 요법으로 치료합니다.

PML-IRIS 주의

면역 회복에 따라 일시적으로 신경 증상이 악화될 수 있습니다. 항레트로바이러스 치료 시작 후 또는 면역억제제 중단 후 증상이 악화되면 PML-IRIS 가능성을 고려해야 합니다. 스테로이드 사용은 JCV 특이적 T세포 반응을 억제하고 PML을 악화시킬 수 있으므로 신중한 판단이 필요합니다 ⁸⁾.

Q PML에 효과적인 치료제가 있습니까?

A

현재 JCV에 대한 확립된 특이적 치료제는 없습니다. HIV 환자에서는 cART를 통한 면역 회복, 비HIV 환자에서는 면역억제제 중단이 최선의 전략입니다. 면역관문억제제 등의 새로운 치료법은 “최신 연구” 항목을 참조하십시오.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

JCV 감염 경로와 잠복

JCV는 일반적으로 소아기에 초감염됩니다. 초기 전파는 밀접한 대인 접촉 또는 오염물(fomite)을 통한 확산으로 의심됩니다. 편도는 초기 노출 후 잠복 부위로 간주되며, 위장관도 주요 초기 감염 부위일 가능성이 있습니다.

면역 기능이 정상인 사람에서는 JCV 감염이 질병을 일으키는 경우가 드물지만, 휴면 상태의 바이러스가 종종 지속됩니다. 이 상태에서는 JCV DNA는 검출 가능하지만 단백질 수준(활성 전사의 지표)은 검출되지 않습니다. 재활성화 전 JCV는 신장, 림프 조직, 말초 혈액 백혈구에 잠복합니다. 희소돌기아교세포와 별아교세포에서도 JCV DNA가 확인되어 뇌도 잠복 부위 중 하나로 간주됩니다.

JCV의 생활 주기

JCV의 생활 주기는 12단계로 특징지어집니다.

1. 세포 표면 수용체에 흡착
2. 클라트린 매개 세포내이입을 통한 침입
3. 비리온의 외피 제거와 핵 내 수송
4. 초기 코딩 영역의 전사
5. 초기 조절 단백질(LT-Ag, Smt-Ag, T’ 단백질)의 번역
6. LT-Ag의 핵 내 이동(DNA 복제 및 후기 유전자 활성화 개시)
7. 바이러스 게놈의 복제
8. 바이러스 후기 게놈의 전사
9. 아그노단백질 및 캡시드 단백질의 번역
10. 캡시드 단백질의 핵 내 유입
11. 핵 내 바이러스 자손 조립
12. 감염 세포에서 비리온 방출

재활성화 및 탈수초 기전

JCV 재활성화의 병인은 면역억제의 존재와 관련됩니다. HIV-1 감염과의 연관성이 가장 강하며, HIV-1의 Tat 조절 단백질이 JCV DNA 복제를 자극하는 것으로 생각됩니다. 잠복 JCV DNA를 보유한 희소돌기아교세포는 Tat 단백질을 강력하게 흡수하는 것으로 제시되었습니다.

JCV에 의한 희소돌기아교세포의 용해가 탈수초의 본질입니다. 수초가 파괴되면 도약 전도가 불가능해져 신경 전도 장애가 발생합니다. 다수의 탈수초 영역이 융합되어 대식세포가 분해 산물을 탐식하기 전에 광범위한 백질 파괴를 초래합니다.

뇌 생검에서 다음과 같은 특징적인 병리 소견이 나타납니다.

• 반응성 별아교세포증: JCV 감염에 대한 반응성 변화
• 혈관주위 림프구 침윤: 면역 반응의 존재를 나타냄
• 수초 파괴 산물: 탈수초의 직접적 증거

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7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주십시오

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

면역관문억제제

PML의 병태에는 PD-1 경로를 통한 면역 소진이 관여하며, 면역관문억제제(ICI)에 의한 JCV 면역 재활성이 시도되고 있습니다.

Lambert 등(2022)은 만성 림프구성 백혈병 치료 후 발생한 PML 환자(77세 여성, CD4=280 cells/µL)에게 항PD-L1 항체 아테졸리주맙(1,200 mg, 3주 간격)을 투여했습니다. 치료 시작 1주일 만에 실어증과 인지 기능의 개선이 관찰되었고, 뇌척수액 내 JCV 양은 733,845 copies/mL에서 945 copies/mL로 급격히 감소했습니다. 그러나 치료와 함께 면역 재구성 염증 증후군(IRIS)과 중증 면역 관련 이상반응(발진, 방실 차단, 경련)이 나타나 고용량 메틸프레드니솔론이 필요했습니다. 스테로이드에 의한 JCV 특이 T세포 반응 억제로 결국 PML이 재악화되어 사망했습니다⁸⁾.

펨브롤리주맙(항PD-1 항체)이나 니볼루맙도 일부 증례에서 효과가 보고되었지만, ICI 치료에 따른 IRIS와 면역 관련 이상반응의 관리가 과제입니다.

미르타자핀과 메플로퀸

Wang 등(2022)은 면역 기능이 정상인 67세 여성 PML 환자에게 미르타자핀(15mg/일)과 메플로퀸(250mg/주) 병용 요법을 시행했습니다. 미르타자핀은 5HT2A 수용체를 차단하여 JCV의 성상세포 침입을 억제합니다. 메플로퀸은 시험관 내에서 JCV 증식을 억제합니다. 이 환자는 2년 이상 임상적 안정성을 유지했습니다⁹⁾.

그러나 메플로퀸의 임상 시험에서의 유효성은 확인되지 않았으며, 대규모 시험을 통한 검증이 필요합니다.

기타 연구 동향

• Oxindole GW-5074: MAPK-ERK 신호 경로를 억제하고 JCV 증식을 억제하는 화합물로, 임상 시험 단계에 있습니다²⁾
• 마라비록(CCR5 길항제): PML-IRIS의 중증도 감소 가설이 제기되었으나, 임상적 유효성은 확립되지 않았습니다⁶⁾
• 시도포비르: 뉴클레오티드 유사체. 증례 보고에서 효과가 시사되었으나 대규모 임상시험에서는 유효성이 부정되었습니다⁷⁾
• 에프코리타맙 관련 PML 인식: CD3xCD20 이중특이항체에 의한 첫 PML 보고가 있었으며, 새로운 면역치료제의 위험 평가 중요성이 지적되고 있습니다⁴⁾
• 향후 방향으로 ICI 병용 요법, JCV 백신 개발, 다양한 면역치료제에 대한 항JCV 항체 검사의 표준화가 기대됩니다⁴⁾

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8. 참고문헌

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