La leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) es una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central causada por el virus JC (JCV), que pertenece a la familia Polyomaviridae. El JCV está latente en el 50-70% de la población, pero el desarrollo de PML generalmente requiere un estado de inmunosupresión.
La prevalencia de PML en la población general es de 0,22 por cada 100.000 personas, y la incidencia es de 0,11 por cada 100.000. El riesgo de desarrollar PML aumenta significativamente en individuos infectados por VIH, especialmente aquellos con recuentos de linfocitos T CD4 positivos por debajo de 200 células/µL. La tasa de mortalidad de la PML asociada al VIH alcanza hasta el 30% al año y el 50-60% a los 2 años 1). Con la introducción de la terapia antirretroviral (TAR), la mediana de supervivencia mejoró de 0,4 años a 1,8 años 1).
La incidencia de PML en pacientes con enfermedades autoinmunes es de 0,4 a 4,0 por cada 100.000 personas, y fármacos como rituximab y natalizumab también pueden inducir PML. La incidencia de PML asociada a natalizumab es la más alta, con 3,94 por cada 1.000 pacientes en total 4). En la PML asociada a rituximab, se ha reportado una incidencia de 2,89 por cada 1.000 pacientes-año en pacientes con linfoma no Hodgkin 4).
Los hallazgos neuroftalmológicos en la PML proporcionan pistas diagnósticas importantes. Los hallazgos más comunes son los siguientes.
La prevalencia en la población general es extremadamente rara, con 0,22 por cada 100.000 personas. Sin embargo, la frecuencia es significativamente mayor en personas VIH positivas, y incluso en la era del TARV, la tasa de mortalidad al año alcanza hasta el 30% 1). En usuarios de natalizumab, la incidencia es relativamente alta, con aproximadamente 4 casos por cada 1.000 pacientes 4).
Los síntomas neurológicos de la LMP varían según la ubicación de las lesiones desmielinizantes. El inicio es subagudo, lo que ayuda a diferenciarlo de las recaídas agudas de la esclerosis múltiple.
Durante el uso de fármacos inmunomoduladores para la esclerosis múltiple (EM), es necesario diferenciar entre PML y una recaída de EM. Los puntos de diferenciación entre ambos se muestran a continuación.
| Característica | Recaída de EM | LMP |
|---|---|---|
| Forma de inicio | Agudo | Subagudo |
| Síntomas principales | Neuropatía óptica, signos de vía piramidal | Cambios en el estado mental, hemiparesia |
| Ubicación de la lesión en RM | Periventricular | Subcortical |
| Curso clínico | Recuperación presente | Recuperación difícil |
La hemianopsia homónima por lesiones del lóbulo occipital es la más frecuente. La afectación bilateral de los lóbulos occipitales conduce a ceguera cortical. Las lesiones del tronco encefálico causan nistagmo y diplopía horizontal por parálisis del nervio abducens 6). También se han reportado síndrome de Balint y negligencia hemiespacial con lesiones parietotemporales 4).
El virus JC (VJC) es un virus de ADN perteneciente a la familia Polyomaviridae. Posee una cápside icosaédrica sin envoltura y contiene ADN circular de doble cadena. La infección primaria suele ocurrir en la infancia, y las amígdalas y el tracto gastrointestinal se consideran los sitios iniciales de infección. Después de la infección, permanece latente en los riñones, los tejidos linfáticos y los leucocitos de la sangre periférica. También se ha detectado ADN del VJC en oligodendrocitos y astrocitos, lo que sugiere que el cerebro puede ser uno de los sitios de latencia.
Enfermedades infecciosas
Infección por VIH: El factor de riesgo más importante. El riesgo de desarrollar PML aumenta notablemente cuando el recuento de linfocitos T CD4 positivos es inferior a 200 células/µL1).
Disminución marcada de la relación CD4/CD8: Constituye una predisposición inmunológica para el desarrollo de PML1).
Enfermedades autoinmunes y medicamentos
Artritis reumatoide, LES, EII, etc.: Tanto la enfermedad subyacente como el tratamiento inmunosupresor son factores de riesgo.
Natalizumab: Mayor riesgo con incidencia de LMP de 3.94 por cada 1,000 pacientes 4).
Rituximab: 57 casos de LMP en VIH negativos reportados con una tasa de mortalidad del 90% 2). En pacientes con AR, el 92% de las LMP asociadas a biológicos ocurrieron durante el uso de rituximab o inhibidores del TNF 5).
Epcoritamab: Anticuerpo biespecífico CD3xCD20. Primer reporte de complicación por LMP 4).
Neoplasias hematológicas
Trastornos linfoproliferativos: Frecuencia estimada 0.07%. Mortalidad a 1 año 39.2%5).
Leucemia linfocítica crónica: La linfopenia después de la quimioterapia es un desencadenante8).
Linfoma folicular: La linfopenia persistente debida a quimioterapia repetida es un factor de riesgo4).
La PML en individuos inmunocompetentes es rara pero se ha reportado9). Puede estar implicado el deterioro inmunológico relacionado con la edad o la inmunosupresión latente no detectada.
Natalizumab tiene el mayor riesgo (incidencia de 3.94 por cada 1,000 personas)4). Los productos biológicos como rituximab, inhibidores del TNF y epratuzumab también aumentan el riesgo2)4)5). La linfopenia causada por quimioterapia citotóxica también es un factor de riesgo importante.
El diagnóstico de PML se basa en los criterios diagnósticos de la Sección de Enfermedades Neuroinfecciosas de la Academia Americana de Neurología (AAN).
Diagnóstico Definitivo
La biopsia cerebral confirma los siguientes tres hallazgos:
Desmielinización: Destrucción extensa de las vainas de mielina en la sustancia blanca.
Astrocitos bizarrros: Morfología anormal de los astrocitos reactivos.
Oligodendrocitos con inclusiones intranucleares: Células infectadas por JCV.
Además, se requiere la detección de ADN o proteína de JCV.
Probable
Cuando se cumplan ambas condiciones siguientes.
PCR de JCV positiva en LCR: Detección de ADN de JCV en el líquido cefalorraquídeo.
Hallazgos clínicos y de RM característicos: Desmielinización multifocal en la sustancia blanca subcortical.
Sospechoso
Cuando se cumplen ambos de los siguientes:
Hallazgos clínicos y de RM característicos presentes: Sin embargo, ADN de JCV no detectado en LCR.
Sin diagnóstico alternativo apropiado: Se excluyen otras causas.
La PCR de ADN de JCV en el LCR es la clave del diagnóstico clínico. Sin embargo, la sensibilidad de la PCR es aproximadamente del 58%, y la prueba inicial puede ser negativa 5). En un caso, tras una PCR inicial negativa, una segunda prueba de LCR resultó positiva para JCV (116 UI/mL), lo que llevó al diagnóstico definitivo 5). La repetición de la prueba es importante cuando se sospecha fuertemente PML clínicamente.
La RM cerebral es la prueba de imagen de primera elección cuando se sospecha PML.
Se han reportado los siguientes hallazgos de imagen característicos.
Las lesiones de PML limitadas al tronco encefálico son extremadamente raras, pero se han reportado 10 casos en la revisión de la literatura6). Las lesiones infratentoriales se encuentran en el 27.4% de todos los casos de PML asociada a fármacos6).
En pacientes que reciben medicamentos con riesgo de PML, se pueden realizar análisis de sangre periódicos para detectar ADN de JCV antes de iniciar el tratamiento y cada 6 meses. En pacientes que usan natalizumab, se realiza una estratificación del riesgo mediante el índice de anticuerpos anti-JCV 4).
Actualmente no existe una terapia anti-JCV específica establecida para la PML. La base del tratamiento es la restauración de la función inmunológica.
Se recomienda el inicio rápido de la terapia antirretroviral combinada (cART). Con la introducción de ARV, la mediana de supervivencia de la PML mejoró de 0.4 años a 1.8 años 1). Es importante la colaboración con un especialista en enfermedades infecciosas.
Se recomienda la suspensión inmediata de los fármacos inmunosupresores 2)5). Una revisión de 27 casos de PML asociada a biológicos en pacientes con artritis reumatoide encontró un retraso medio de 2.5 meses desde el inicio hasta el diagnóstico 5). La suspensión temprana del fármaco es esencial para mejorar la supervivencia.
Puede ocurrir un empeoramiento clínico paradójico después de iniciar cART o suspender fármacos inmunosupresores. Esto se denomina PML-IRIS (síndrome inflamatorio de reconstitución inmune por PML), una respuesta inmune excesiva a una gran carga antigénica. Se trata con terapia con corticosteroides.
Actualmente, no existe un tratamiento específico establecido para el JCV. En pacientes con VIH, la recuperación inmunitaria con TARc, y en pacientes sin VIH, la suspensión de los inmunosupresores son las mejores estrategias. Para tratamientos novedosos como los inhibidores de puntos de control inmunitario, consulte la sección “Investigación más reciente”.
El JCV generalmente causa infección primaria en la infancia. Se sospecha que la transmisión inicial ocurre a través del contacto personal cercano o fómites. Las amígdalas se consideran un sitio de latencia después de la exposición inicial, y el tracto gastrointestinal también puede ser un sitio importante de infección primaria.
En individuos inmunocompetentes, la infección por JCV rara vez causa enfermedad, pero el virus latente a menudo persiste. En este estado, el ADN de JCV es detectable, pero los niveles de proteína (indicadores de transcripción activa) no se detectan. Antes de la reactivación, el JCV reside en los riñones, tejidos linfáticos y leucocitos de sangre periférica. También se ha confirmado ADN de JCV en oligodendrocitos y astrocitos, por lo que el cerebro también se considera un sitio de latencia.
El ciclo de vida del JCV se caracteriza por 12 pasos.
La patogenia de la reactivación del JCV implica la presencia de inmunosupresión. La asociación más fuerte es con la infección por VIH-1, y se cree que la proteína reguladora Tat del VIH-1 estimula la replicación del ADN del JCV. Se ha sugerido que los oligodendrocitos que albergan ADN latente del JCV absorben fuertemente la proteína Tat.
La lisis de los oligodendrocitos por el JCV es la esencia de la desmielinización. Cuando se destruyen las vainas de mielina, la conducción saltatoria se vuelve imposible, lo que provoca déficits de conducción nerviosa. Múltiples áreas desmielinizadas se fusionan, causando una destrucción extensa de la sustancia blanca antes de que los macrófagos fagociten los productos de degradación.
La biopsia cerebral muestra los siguientes hallazgos patológicos característicos.
La patología de la PML implica agotamiento inmunitario a través de la vía PD-1, y se está intentando la reactivación de la inmunidad contra JCV mediante inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI).
Lambert y cols. (2022) administraron el anticuerpo anti-PD-L1 atezolizumab (1,200 mg cada 3 semanas) a una paciente con PML (mujer de 77 años, CD4=280 células/µL) que desarrolló la enfermedad tras tratamiento para leucemia linfocítica crónica. Una semana después de iniciar el tratamiento, se observó mejoría en la afasia y la función cognitiva, y la carga de JCV en LCR disminuyó drásticamente de 733,845 copias/mL a 945 copias/mL. Sin embargo, el tratamiento se acompañó de síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS) y eventos adversos inmunitarios graves (erupción cutánea, bloqueo auriculoventricular, convulsiones), que requirieron metilprednisolona en dosis altas. La supresión de la respuesta de células T específicas contra JCV por los esteroides condujo finalmente a una recaída de la PML y la muerte 8).
Se ha informado que pembrolizumab (anticuerpo anti-PD-1) y nivolumab también son efectivos en algunos casos, pero el manejo del IRIS y los eventos adversos inmunitarios asociados con el tratamiento con ICI sigue siendo un desafío.
Wang et al. (2022) administraron terapia combinada con mirtazapina (15 mg/día) y mefloquina (250 mg/semana) a una paciente de 67 años con PML e inmunocompetente. La mirtazapina bloquea el receptor 5HT2A e inhibe la entrada del JCV a los astrocitos. La mefloquina suprime la replicación del JCV in vitro. La paciente mantuvo estabilidad clínica durante más de dos años 9).
Sin embargo, la eficacia de la mefloquina no se ha confirmado en ensayos clínicos y se necesita verificación en estudios a gran escala.
