Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) adalah penyakit demielinasi sistem saraf pusat yang disebabkan oleh virus JC (John Cunningham virus; JCV) dari famili Polyomaviridae. JCV menginfeksi secara laten pada 50–70% populasi, namun perkembangan PML biasanya memerlukan keadaan imunosupresi.
Prevalensi PML pada populasi umum adalah 0,22 per 100.000 orang, dan insidensinya 0,11 per 100.000 orang. Risiko terjadinya PML meningkat secara signifikan pada pasien HIV (terutama dengan jumlah limfosit T CD4-positif kurang dari 200 sel/µL). Mortalitas PML terkait HIV mencapai 30% setelah 1 tahun dan 50–60% setelah 2 tahun 1). Dengan terapi antiretroviral (ARV), median kelangsungan hidup meningkat dari 0,4 tahun menjadi 1,8 tahun 1).
Angka kejadian PML pada penyakit autoimun adalah 0,4–4,0 per 100.000 orang, dan obat-obatan seperti rituximab dan natalizumab juga dapat memicu PML. Insiden PML terkait natalizumab adalah yang tertinggi, yaitu 3,94 per 1.000 pasien 4). Pada PML terkait rituximab, dilaporkan insiden 2,89 per 1.000 pasien-tahun pada pasien limfoma non-Hodgkin 4).
Temuan neuro-oftalmologis PML merupakan petunjuk diagnostik yang penting. Temuan yang paling umum adalah sebagai berikut.
Prevalensi pada populasi umum sangat jarang, yaitu 0,22 per 100.000 orang. Namun, frekuensinya jauh lebih tinggi pada individu HIV-positif, dan bahkan di era ARV, angka kematian 1 tahun mencapai hingga 30%1). Pada pengguna natalizumab, insidensinya relatif tinggi, sekitar 4 per 1.000 orang4).
Gejala neurologis PML bervariasi tergantung lokasi lesi demielinasi. Onsetnya subakut, yang membedakannya dari kekambuhan multiple sclerosis yang onsetnya akut.
Pada penggunaan obat imunomodulator untuk multiple sclerosis (MS), perlu dibedakan antara PML dan kekambuhan MS. Poin-poin pembeda keduanya disajikan di bawah ini.
| Karakteristik | Kekambuhan MS | PML |
|---|---|---|
| Cara timbulnya | Akut | Subakut |
| Gejala utama | Gangguan saraf optik, gangguan traktus piramidalis | Perubahan status mental, hemiparesis |
| Lokasi lesi MRI | Periventrikular | Subkortikal |
| Perjalanan klinis | Pemulihan | Sulit pulih |
Hemianopsia homonim akibat lesi lobus oksipital adalah yang paling umum. Jika kedua lobus oksipital terkena, dapat menyebabkan kebutaan kortikal. Pada lesi batang otak, nistagmus dan diplopia horizontal akibat paralisis saraf abdusen dapat terjadi6). Pada lesi lobus parietotemporal, sindrom Balint dan pengabaian hemispatial juga telah dilaporkan4).
Virus JC (JCV) adalah virus DNA yang termasuk dalam famili Polyomaviridae. Virus ini memiliki kapsid ikosahedral tanpa selubung yang mengandung DNA sirkuler untai ganda. Infeksi primer biasanya terjadi pada usia muda, dengan tonsil dan saluran pencernaan sebagai lokasi infeksi awal. Setelah infeksi, virus ini menetap di ginjal, jaringan limfoid, dan leukosit darah perifer. DNA JCV juga telah terdeteksi di oligodendrosit dan astrosit, menunjukkan bahwa otak mungkin merupakan salah satu lokasi laten.
Infeksi
Infeksi HIV: Merupakan faktor risiko terbesar. Risiko onset meningkat secara signifikan ketika jumlah limfosit T CD4-positif kurang dari 200 sel/µL1).
Penurunan rasio CD4/CD8 yang signifikan: Menjadi predisposisi imunologis untuk onset PML1).
Autoimun & Obat-obatan
Artritis reumatoid, SLE, IBD, dll.: Baik penyakit dasar maupun terapi imunosupresif menjadi faktor risiko.
Natalizumab: Risiko PML tertinggi, 3,94 per 1.000 pasien4).
Rituximab: 57 kasus PML HIV-negatif dilaporkan dengan angka kematian 90%2). Pada pasien RA, 92% PML terkait biologis terjadi pada penggunaan rituximab atau penghambat TNF5).
Epcoritamab: Antibodi bispesifik CD3xCD20. Laporan pertama dengan PML telah dilaporkan4).
Tumor ganas hematologis
Penyakit limfoproliferatif: Perkiraan frekuensi 0,07%. Angka kematian 1 tahun 39,2%5).
Leukemia limfositik kronis: Limfositopenia setelah kemoterapi sebagai pemicu8).
Limfoma folikuler: Limfopenia persisten akibat kemoterapi berulang merupakan risiko 4).
PML pada individu dengan imunitas normal jarang terjadi namun telah dilaporkan 9). Penurunan fungsi imun terkait usia atau imunosupresi laten yang tidak terdeteksi mungkin berperan.
Natalizumab memiliki risiko tertinggi (insidensi 3,94 per 1.000 orang)4). Obat biologis seperti rituximab, inhibitor TNF, dan epratuzumab juga meningkatkan risiko2)4)5). Limfopenia akibat obat kemoterapi sitotoksik juga merupakan faktor risiko penting.
Diagnosis PML didasarkan pada kriteria diagnostik dari American Academy of Neurology (AAN) Neuroinfectious Disease Section.
Diagnosis pasti
Biopsi otak untuk mengonfirmasi ketiga temuan berikut:
Demyelinisasi: kerusakan mielin yang luas pada substansia alba.
Astrosit aneh: morfologi abnormal astrosit reaktif.
Oligodendrosit yang mengandung inklusi inti: Sel yang terinfeksi JCV.
Selain itu, diperlukan deteksi DNA atau protein JCV.
Hampir pasti
Jika kedua kondisi berikut terpenuhi.
Positif PCR JCV dalam CSF: Deteksi DNA JCV dari cairan serebrospinal.
Temuan klinis dan MRI yang khas: Demielinasi multifokal di substansia alba subkortikal.
Dicurigai
Jika kedua kondisi berikut terpenuhi.
Terdapat temuan klinis dan MRI yang khas: Namun, DNA JCV dalam CSF tidak terdeteksi.
Tidak ada diagnosis alternatif yang sesuai: Penyebab lain telah disingkirkan.
PCR DNA JCV dalam CSF merupakan kunci diagnosis klinis. Namun, sensitivitas PCR sekitar 58%, sehingga dapat negatif pada pemeriksaan pertama5). Pada beberapa kasus, setelah PCR pertama negatif, pemeriksaan CSF kedua menunjukkan JCV positif (116 IU/mL) yang mengarah pada diagnosis pasti5). Jika secara klinis PML sangat dicurigai, pemeriksaan ulang sangat penting.
MRI kepala adalah pemeriksaan pencitraan pilihan pertama jika dicurigai PML.
Temuan pencitraan khas berikut telah dilaporkan.
Lesi PML yang terbatas pada batang otak sangat jarang, namun tinjauan literatur melaporkan 10 kasus6). Lesi infratentorial ditemukan pada 27,4% dari seluruh PML terkait obat6).
Pada pasien yang menerima obat dengan risiko PML, pemeriksaan darah rutin untuk DNA JCV dapat dilakukan sebelum memulai pengobatan dan setiap 6 bulan. Pada pasien yang menggunakan natalizumab, stratifikasi risiko berdasarkan indeks antibodi anti-JCV telah dilakukan4).
Saat ini belum ada terapi anti-JCV spesifik yang mapan untuk PML. Dasar pengobatan adalah pemulihan fungsi imun.
Terapi antiretroviral kombinasi (cART) dianjurkan untuk segera dimulai. Pengenalan ARV telah meningkatkan median kelangsungan hidup PML dari 0,4 tahun menjadi 1,8 tahun 1). Kolaborasi dengan spesialis penyakit infeksi sangat penting.
Penghentian segera obat imunosupresif direkomendasikan2)5). Dalam tinjauan 27 kasus PML terkait agen biologis pada pasien artritis reumatoid, ditemukan keterlambatan rata-rata 2,5 bulan dari onset hingga diagnosis5). Penghentian obat dini sangat penting untuk meningkatkan kelangsungan hidup.
Perburukan klinis paradoks dapat terjadi setelah memulai cART atau menghentikan obat imunosupresif. Ini disebut PML-IRIS (sindrom inflamasi rekonstitusi imun PML), yang merupakan reaksi berlebihan sistem imun terhadap beban antigen yang besar. Diobati dengan terapi kortikosteroid.
Saat ini belum ada obat spesifik yang terbukti untuk JCV. Pada pasien HIV, pemulihan imun dengan cART; pada pasien non-HIV, penghentian obat imunosupresif adalah strategi terbaik. Terapi baru seperti inhibitor checkpoint imun lihat di bagian ‘Penelitian Terbaru’.
JCV biasanya menginfeksi pertama kali pada usia muda. Penularan awal diduga melalui kontak antarmanusia yang erat atau penyebaran melalui benda perantara (fomite). Amandel dianggap sebagai tempat latensi setelah paparan awal, dan saluran pencernaan juga mungkin menjadi tempat infeksi awal yang utama.
Pada individu dengan imunitas normal, infeksi JCV jarang menyebabkan penyakit, tetapi virus yang tidak aktif sering kali menetap. Dalam keadaan ini, DNA JCV dapat terdeteksi, tetapi protein (indikator transkripsi aktif) tidak terdeteksi. Sebelum reaktivasi, JCV bersembunyi di ginjal, jaringan limfoid, dan leukosit darah perifer. DNA JCV juga telah ditemukan di oligodendrosit dan astrosit, sehingga otak dianggap sebagai salah satu tempat latensi.
Siklus hidup JCV ditandai oleh 12 tahap.
Penyebab reaktivasi JCV berkaitan dengan adanya imunosupresi. Hubungan terkuat adalah dengan infeksi HIV-1, di mana protein regulator Tat dari HIV-1 diduga merangsang replikasi DNA JCV. Oligodendrosit yang membawa DNA JCV laten diduga menyerap protein Tat dengan kuat.
Lisis oligodendrosit oleh JCV merupakan inti dari demielinasi. Ketika selubung mielin hancur, konduksi saltatoris tidak dapat terjadi, menyebabkan gangguan konduksi saraf. Banyak area demielinasi bergabung, menyebabkan kerusakan substansial pada materi putih sebelum fagositosis produk kerusakan oleh makrofag.
Biopsi otak menunjukkan temuan patologis berikut yang khas.
Patogenesis PML melibatkan kelelahan imun melalui jalur PD-1, dan penghambat checkpoint imun (ICI) telah dicoba untuk mereaktivasi imunitas terhadap JCV.
Lambert dkk. (2022) memberikan antibodi anti-PD-L1 atezolizumab (1.200 mg setiap 3 minggu) kepada pasien PML (wanita 77 tahun, CD4=280 sel/µL) yang berkembang setelah pengobatan leukemia limfositik kronis. Satu minggu setelah memulai pengobatan, terjadi perbaikan afasia dan fungsi kognitif, dan jumlah JCV dalam CSF menurun drastis dari 733.845 kopi/mL menjadi 945 kopi/mL. Namun, pengobatan tersebut menyebabkan sindrom inflamasi rekonstitusi imun (IRIS) dan efek samping terkait imun berat (ruam, blok atrioventrikular, kejang) yang memerlukan metilprednisolon dosis tinggi. Penekanan respons sel T spesifik JCV oleh steroid akhirnya menyebabkan kekambuhan PML dan kematian8).
Pembrolizumab (antibodi anti-PD-1) dan nivolumab juga telah dilaporkan efektif pada beberapa kasus, namun pengelolaan IRIS dan efek samping terkait imun akibat terapi ICI masih menjadi tantangan.
Wang dkk. (2022) memberikan terapi kombinasi mirtazapin (15 mg/hari) dan meflokuin (250 mg/minggu) pada pasien PML wanita berusia 67 tahun dengan imunitas normal. Mirtazapin memblokir reseptor 5HT2A dan menghambat masuknya JCV ke astrosit. Meflokuin menghambat replikasi JCV secara in vitro. Pasien ini tetap stabil secara klinis selama lebih dari 2 tahun9).
Namun, efektivitas meflokuin belum dikonfirmasi dalam uji klinis, dan diperlukan validasi melalui uji coba skala besar.
