Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, вызываемое вирусом JC (вирус Джона Каннингема; JCV), принадлежащим к семейству полиомавирусов. JCV присутствует в латентной форме у 50–70% населения, но для развития ПМЛ обычно требуется состояние иммуносупрессии.
Распространенность ПМЛ в общей популяции составляет 0,22 на 100 000 человек, заболеваемость — 0,11 на 100 000 человек. Риск развития заболевания значительно повышен у ВИЧ-инфицированных (особенно при количестве CD4-положительных T-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл). Смертность при ВИЧ-ассоциированной ПМЛ достигает 30% через один год и 50–60% через два года1). Введение антиретровирусной терапии (АРТ) улучшило медиану выживаемости с 0,4 года до 1,8 года1).
Заболеваемость прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) на фоне аутоиммунных заболеваний составляет 0,4–4,0 на 100 000 человек, а такие препараты, как ритуксимаб и натализумаб, также могут вызывать ПМЛ. Заболеваемость ПМЛ, ассоциированной с натализумабом, является самой высокой — 3,94 на 1000 пациентов 4). При ПМЛ, ассоциированной с ритуксимабом, у пациентов с неходжкинской лимфомой сообщается о заболеваемости 2,89 на 1000 пациенто-лет 4).
Нейроофтальмологические признаки ПМЛ являются важными диагностическими подсказками. Наиболее распространенные признаки включают:
Распространенность в общей популяции крайне редка: 0,22 на 100 000 человек. Однако у ВИЧ-положительных лиц частота значительно выше, и даже в эпоху АРВ-терапии годовая смертность достигает 30% 1). У пользователей натализумаба заболеваемость относительно высока: около 4 случаев на 1000 человек 4).
Неврологические симптомы ПМЛ разнообразны в зависимости от локализации очагов демиелинизации. Начало подострое, что отличает его от острых рецидивов рассеянного склероза.
При применении иммуномодуляторов при рассеянном склерозе (РС) необходимо дифференцировать ПМЛ и обострение РС. Пункты различия между ними приведены ниже.
| Характеристика | Рецидив РС | ПМЛ |
|---|---|---|
| Тип начала | Острое | Подострое |
| Основные симптомы | Оптическая нейропатия, поражение пирамидного тракта | Изменение психического состояния, гемиплегия |
| Локализация поражения на МРТ | Перивентрикулярно | Субкортикально |
| Клиническое течение | Восстановление возможно | Восстановление затруднено |
Наиболее часто встречается гомонимная гемианопсия вследствие поражения затылочной доли. Поражение обеих затылочных долей может привести к корковой слепоте. Поражения ствола мозга вызывают нистагм и горизонтальную диплопию из-за паралича отводящего нерва 6). При поражениях теменно-височной доли также описаны синдром Балинта и одностороннее пространственное игнорирование 4).
JC-вирус (JCV) — это ДНК-вирус, принадлежащий к семейству Polyomaviridae. Он имеет икосаэдрический капсид без оболочки, содержащий двухцепочечную кольцевую ДНК. Первичное инфицирование обычно происходит в детстве, при этом миндалины и желудочно-кишечный тракт считаются начальными местами инфицирования. После инфицирования вирус сохраняется в почках, лимфоидной ткани и лейкоцитах периферической крови. ДНК JCV также была обнаружена в олигодендроцитах и астроцитах, что позволяет предположить, что головной мозг также может быть местом латентной инфекции.
Инфекции
ВИЧ-инфекция : Самый значительный фактор риска. Риск развития заболевания значительно возрастает при количестве CD4-положительных T-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл1).
Значительное снижение соотношения CD4/CD8 : Является иммунологической предрасположенностью к развитию ПМЛ1).
Аутоиммунитет и лекарства
Ревматоидный артрит, СКВ, ВЗК и др. : Как основное заболевание, так и иммуносупрессивная терапия являются факторами риска.
Натализумаб : Заболеваемость ПМЛ 3,94 на 1000 человек, самый высокий риск4).
Ритуксимаб : Сообщено о 57 случаях ПМЛ у ВИЧ-отрицательных пациентов, летальность 90%2). У пациентов с РА 92% случаев ПМЛ, связанных с биологическими препаратами, возникают при применении ритуксимаба или ингибиторов ФНО5).
Эпкоритамаб : Биспецифическое антитело CD3xCD20. Первое сообщение о случае ПМЛ4).
Гематологические злокачественные новообразования
Лимфопролиферативные заболевания : предполагаемая частота 0,07%. Годовая смертность 39,2%5).
Хронический лимфоцитарный лейкоз: лимфопения после химиотерапии является триггером8).
Фолликулярная лимфома: стойкая лимфопения вследствие повторных курсов химиотерапии является фактором риска 4).
PML у лиц с нормальным иммунитетом встречается редко, но описана 9). Возможно участие возрастного снижения иммунной функции или невыявленной латентной иммуносупрессии.
Натализумаб имеет самый высокий риск (заболеваемость 3,94 на 1000 человек) 4). Биологические препараты, такие как ритуксимаб, ингибиторы ФНО и эпратузумаб, также повышают риск 2)4)5). Лимфопения, вызванная цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, также является важным фактором риска.
Диагноз ПМЛ основывается на диагностических критериях секции нейроинфекционных заболеваний Американской академии неврологии (AAN).
Подтвержденный диагноз
Биопсия головного мозга с подтверждением всех трех следующих признаков.
Демиелинизация : обширное разрушение миелиновой оболочки в белом веществе.
Аномальные астроциты : аномальная морфология реактивных астроцитов.
Олигодендроциты с внутриядерными включениями : клетки, инфицированные JCV.
Кроме того, необходимо обнаружение ДНК или белка JCV.
Почти достоверно
При выполнении обоих следующих условий.
ПЦР на JCV в ЦСЖ положительный : Обнаружение ДНК JCV в спинномозговой жидкости.
Характерные клинические и МРТ-признаки : Многоочаговая демиелинизация субкортикального белого вещества.
Подозрение
При выполнении обоих следующих условий.
Характерные клинические и МРТ-признаки имеются : но ДНК JCV в ЦСЖ не обнаружена.
Отсутствие подходящего альтернативного диагноза : Другие причины исключены.
ПЦР на ДНК JCV в ЦСЖ является ключевым методом клинической диагностики. Однако чувствительность ПЦР составляет около 58%, и первый тест может быть отрицательным 5). В одном случае после первого отрицательного результата ПЦР повторное исследование ЦСЖ показало положительный результат на JCV (116 МЕ/мл), что позволило поставить окончательный диагноз 5). При сильном клиническом подозрении на ПМЛ важно провести повторное исследование.
МРТ головного мозга является методом визуализации первой линии при подозрении на ПМЛ.
Сообщается о следующих характерных результатах визуализации.
Поражения ПМЛ, ограниченные стволом мозга, крайне редки, но в обзоре литературы сообщается о 10 случаях6). Подтенториальные поражения наблюдаются в 27,4% всех лекарственно-ассоциированных случаев ПМЛ6).
У пациентов, получающих препараты с риском ПМЛ, может проводиться регулярный анализ крови на ДНК JCV до начала лечения и каждые 6 месяцев. У пациентов, получающих натализумаб, проводится стратификация риска на основе индекса антител к JCV 4).
В настоящее время не существует установленной специфической анти-JCV терапии ПМЛ. Основой лечения является восстановление иммунной функции.
Рекомендуется быстрое начало комбинированной антиретровирусной терапии (cART). Введение АРВ улучшило медиану выживаемости при ПМЛ с 0,4 года до 1,8 года 1). Важно сотрудничество с инфекционистом.
Рекомендуется немедленная отмена иммуносупрессивных препаратов2)5). Обзор 27 случаев ПМЛ, связанной с биологическими препаратами у пациентов с ревматоидным артритом, показал среднюю задержку в 2,5 месяца от начала симптомов до постановки диагноза5). Ранняя отмена препарата имеет решающее значение для повышения выживаемости.
После начала cART или отмены иммуносупрессивных препаратов может возникнуть парадоксальное клиническое ухудшение. Это называется PML-IRIS (синдром восстановления иммунитета при ПМЛ), представляющий собой чрезмерную реакцию иммунной системы на высокую антигенную нагрузку. Лечение проводится кортикостероидами.
В настоящее время не существует установленного специфического лечения против JCV. У ВИЧ-пациентов наилучшей стратегией является восстановление иммунитета с помощью cART, а у не-ВИЧ-пациентов — отмена иммуносупрессивных препаратов. О новых методах лечения, таких как ингибиторы иммунных контрольных точек, см. раздел «Последние исследования».
JCV обычно впервые инфицирует в молодом возрасте. Первоначальная передача, как полагают, происходит при тесном межличностном контакте или через загрязненные предметы (фомиты). Миндалины считаются местом латентности после первоначального воздействия, а желудочно-кишечный тракт также может быть основным местом первичной инфекции.
У иммунокомпетентных лиц инфекция JCV редко вызывает заболевание, но латентный вирус часто сохраняется. В этом состоянии ДНК JCV обнаруживается, но уровни белка (показатель активной транскрипции) не выявляются. До реактивации JCV латентно присутствует в почках, лимфоидной ткани и лейкоцитах периферической крови. ДНК JCV также обнаружена в олигодендроцитах и астроцитах, что позволяет считать головной мозг одним из мест латентности.
Жизненный цикл JCV характеризуется 12 стадиями.
Патогенез реактивации JCV связан с наличием иммуносупрессии. Наиболее сильная ассоциация наблюдается с инфекцией ВИЧ-1, и считается, что регуляторный белок Tat ВИЧ-1 стимулирует репликацию ДНК JCV. Было высказано предположение, что олигодендроциты, несущие латентную ДНК JCV, сильно поглощают белок Tat.
Лизис олигодендроцитов JCV является основной причиной демиелинизации. При разрушении миелиновой оболочки сальтаторное проведение становится невозможным, что приводит к нарушению нервной проводимости. Множественные участки демиелинизации сливаются, что приводит к обширному разрушению белого вещества до фагоцитоза продуктов распада макрофагами.
Биопсия головного мозга показывает следующие характерные патологические находки.
Патогенез ПМЛ включает иммунное истощение через путь PD-1, и предпринимаются попытки реактивации иммунитета против JCV с помощью ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ).
Lambert и соавт. (2022) вводили анти-PD-L1 антитело атезолизумаб (1200 мг каждые 3 недели) пациентке с ПМЛ после лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (77 лет, CD4=280 клеток/мкл). Через неделю после начала лечения наблюдалось улучшение афазии и когнитивных функций, а количество JCV в ЦСЖ резко снизилось с 733 845 копий/мл до 945 копий/мл. Однако на фоне лечения развились синдром восстановления иммунитета (IRIS) и тяжелые иммуноопосредованные нежелательные явления (сыпь, AV-блокада, судороги), потребовавшие высоких доз метилпреднизолона. Подавление JCV-специфического Т-клеточного ответа стероидами привело к рецидиву ПМЛ и смерти 8).
Пембролизумаб (анти-PD-1 антитело) и ниволумаб также показали эффективность в некоторых случаях, но ведение IRIS и иммуноопосредованных нежелательных явлений, связанных с терапией ИИКТ, остается проблемой.
Wang и соавт. (2022) провели комбинированную терапию миртазапином (15 мг/сут) и мефлохином (250 мг/нед) у 67-летней пациентки с ПМЛ и нормальным иммунитетом. Миртазапин блокирует рецептор 5HT2A и ингибирует проникновение JCV в астроциты. Мефлохин подавляет репликацию JCV in vitro. Пациентка оставалась клинически стабильной в течение более двух лет9).
Однако эффективность мефлохина в клинических испытаниях не подтверждена и требует проверки в крупных исследованиях.
