La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è una malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale causata dal virus JC (John Cunningham virus; JCV), appartenente alla famiglia dei Polyomaviridae. Il JCV è presente in forma latente nel 50-70% della popolazione, ma per lo sviluppo della PML è solitamente necessario uno stato di immunosoppressione.
La prevalenza della PML nella popolazione generale è di 0,22 per 100.000 persone, l’incidenza è di 0,11 per 100.000 persone. Il rischio di sviluppare la malattia è notevolmente aumentato nei soggetti con infezione da HIV (in particolare con conta dei linfociti T CD4-positivi inferiore a 200 cellule/µL). La mortalità della PML associata a HIV raggiunge il 30% dopo un anno e il 50-60% dopo due anni1). L’introduzione della terapia antiretrovirale (ARV) ha migliorato la sopravvivenza mediana da 0,4 anni a 1,8 anni1).
L’incidenza della leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) su base autoimmune è di 0,4-4,0 per 100.000 persone e farmaci come rituximab e natalizumab possono indurre PML. L’incidenza di PML associata a natalizumab è la più alta, con 3,94 per 1.000 pazienti 4). Per la PML associata a rituximab, è stata riportata un’incidenza di 2,89 per 1.000 anni-paziente in pazienti con linfoma non Hodgkin 4).
I segni neuro-oftalmologici della PML sono importanti indizi diagnostici. I segni più comuni sono i seguenti:
La prevalenza nella popolazione generale è estremamente rara, con 0,22 per 100.000 persone. Tuttavia, è significativamente più alta nei soggetti HIV-positivi e, anche nell’era degli ARV, il tasso di mortalità a un anno raggiunge il 30% 1). Negli utilizzatori di natalizumab, l’incidenza è relativamente alta, con circa 4 casi ogni 1.000 persone 4).
I sintomi neurologici della PML sono variabili a seconda della sede delle lesioni demielinizzanti. L’esordio è subacuto, il che lo distingue dalle ricadute acute della sclerosi multipla.
Durante l’uso di farmaci immunomodulanti per la sclerosi multipla (SM), è necessario differenziare la PML da una ricaduta di SM. I punti di differenziazione tra i due sono mostrati di seguito.
| Caratteristica | Recidiva di SM | PML |
|---|---|---|
| Modalità di insorgenza | Acuta | Subacuta |
| Sintomi principali | Neuropatia ottica, danno al tratto piramidale | Alterazione dello stato mentale, emiparesi |
| Sede delle lesioni alla RM | Periventricolare | Sottocorticale |
| Decorso clinico | Recupero possibile | Recupero difficile |
L’emianopsia omonima da lesione del lobo occipitale è la più frequente. Il coinvolgimento di entrambi i lobi occipitali può portare a cecità corticale. Le lesioni del tronco encefalico causano nistagmo e diplopia orizzontale da paralisi del nervo abducente 6). Lesioni dei lobi parietale e temporale sono state riportate anche nella sindrome di Balint e nell’eminegligenza spaziale 4).
Il virus JC (JCV) è un virus a DNA appartenente alla famiglia dei Polyomaviridae. Possiede un capside icosaedrico senza involucro che contiene DNA circolare a doppio filamento. L’infezione primaria avviene solitamente in giovane età, con tonsille e tratto gastrointestinale considerati i siti di infezione iniziale. Dopo l’infezione, il virus rimane latente nei reni, nei tessuti linfoidi e nei leucociti del sangue periferico. Il DNA del JCV è stato rilevato anche in oligodendrociti e astrociti, suggerendo che il cervello possa essere un sito di latenza.
Infezioni
Infezione da HIV : Il principale fattore di rischio. Il rischio di sviluppare la malattia aumenta notevolmente quando il numero di linfociti T CD4-positivi è inferiore a 200 cellule/µL1).
Riduzione marcata del rapporto CD4/CD8 : Costituisce una predisposizione immunologica allo sviluppo di PML1).
Autoimmunità e farmaci
Artrite reumatoide, LES, IBD, ecc. : Sia la malattia di base che il trattamento immunosoppressivo sono fattori di rischio.
Natalizumab : Incidenza di PML di 3,94 per 1.000 persone, rischio più elevato4).
Rituximab : 57 casi di PML HIV-negativi riportati, letalità del 90%2). Nei pazienti con AR, il 92% delle PML associate a farmaci biologici si verifica durante l’uso di rituximab o inibitori del TNF5).
Epcoritamab : Anticorpo bispecifico CD3xCD20. Primo caso riportato di PML associata4).
Neoplasie ematologiche
Malattie linfoproliferative : frequenza stimata 0,07%. Mortalità a 1 anno 39,2%5).
Leucemia linfatica cronica: la linfopenia dopo chemioterapia è un fattore scatenante8).
Linfoma follicolare: la linfopenia persistente dovuta a chemioterapia ripetuta è un rischio 4).
La PML in soggetti immunocompetenti è rara ma è stata riportata 9). Un declino della funzione immunitaria legato all’età o un’immunosoppressione latente non rilevata potrebbero essere coinvolti.
Il natalizumab presenta il rischio più elevato (incidenza di 3,94 per 1.000 persone) 4). Anche i farmaci biologici come rituximab, inibitori del TNF ed epratuzumab aumentano il rischio 2)4)5). La linfopenia causata da farmaci chemioterapici citotossici è anch’essa un importante fattore di rischio.
La diagnosi di PML si basa sui criteri diagnostici della sezione Malattie Neuroinfettive dell’American Academy of Neurology (AAN).
Diagnosi confermata
Biopsia cerebrale che conferma tutti e tre i seguenti reperti.
Demielinizzazione : estesa distruzione della guaina mielinica nella sostanza bianca.
Astrociti malformati : morfologia anomala degli astrociti reattivi.
Oligodendrociti con inclusioni intranucleari : cellule infettate da JCV.
Inoltre, è necessaria la rilevazione del DNA o delle proteine del JCV.
Quasi certo
Se sono soddisfatte entrambe le seguenti condizioni.
PCR JCV positiva nel liquor : Rilevamento del DNA di JCV nel liquido cerebrospinale.
Reperti clinici e RM caratteristici : Demielinizzazione multifocale della sostanza bianca sottocorticale.
Sospetto
Se sono soddisfatte entrambe le seguenti condizioni.
Reperti clinici e RM caratteristici presenti : ma DNA di JCV non rilevato nel liquor.
Assenza di una diagnosi alternativa appropriata : Altre cause sono escluse.
La PCR per il DNA di JCV nel CSF è il cardine della diagnosi clinica. Tuttavia, la sensibilità della PCR è di circa il 58% e il primo test può risultare negativo 5). In un caso, dopo una prima PCR negativa, un secondo esame del CSF ha mostrato positività per JCV (116 UI/mL), portando alla diagnosi definitiva 5). In caso di forte sospetto clinico di PML, è importante ripetere l’esame.
La RM cerebrale è l’esame di imaging di prima scelta in caso di sospetto di PML.
Sono stati riportati i seguenti reperti di imaging caratteristici.
Le lesioni da PML limitate al tronco encefalico sono estremamente rare, ma una revisione della letteratura riporta 10 casi6). Le lesioni sottotentoriali si riscontrano nel 27,4% di tutte le PML associate a farmaci6).
Nei pazienti che assumono farmaci a rischio di PML, può essere eseguito un esame del sangue regolare per il DNA del JCV prima dell’inizio del trattamento e ogni sei mesi. Nei pazienti in trattamento con natalizumab, viene eseguita una stratificazione del rischio basata sull’indice degli anticorpi anti-JCV 4).
Attualmente non esiste una terapia anti-JCV specifica stabilita per la PML. La base del trattamento è il ripristino della funzione immunitaria.
Si raccomanda una rapida introduzione della terapia antiretrovirale combinata (cART). L’introduzione degli ARV ha migliorato la sopravvivenza mediana nella PML da 0,4 a 1,8 anni 1). È importante la collaborazione con uno specialista in malattie infettive.
Si raccomanda la sospensione immediata degli immunosoppressori2)5). Una revisione di 27 casi di PML associata a farmaci biologici in pazienti con artrite reumatoide ha mostrato un ritardo medio di 2,5 mesi dall’insorgenza dei sintomi alla diagnosi5). La sospensione precoce del farmaco è essenziale per migliorare la sopravvivenza.
Dopo l’inizio della cART o la sospensione di farmaci immunosoppressori, può verificarsi un peggioramento clinico paradossale. Questa condizione è chiamata PML-IRIS (sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria associata a PML), una reazione eccessiva del sistema immunitario a un elevato carico antigenico. Viene trattata con terapia corticosteroidea.
Attualmente non esiste una terapia specifica stabilita contro il JCV. Nei pazienti HIV, il ripristino immunitario tramite cART, e nei pazienti non HIV, la sospensione degli immunosoppressori rappresentano la strategia migliore. Per i nuovi trattamenti come gli inibitori dei checkpoint immunitari, vedere la sezione «Ricerche recenti».
Il JCV di solito causa un’infezione primaria in giovane età. Si sospetta che la trasmissione iniziale avvenga attraverso uno stretto contatto interpersonale o la diffusione tramite oggetti contaminati (fomiti). Le tonsille sono considerate il sito di latenza dopo l’esposizione iniziale, e il tratto gastrointestinale potrebbe essere un importante sito di infezione primaria.
Negli individui immunocompetenti, l’infezione da JCV raramente causa malattia, ma il virus latente spesso persiste. In questo stato, il DNA del JCV è rilevabile, ma i livelli proteici (indicatori di trascrizione attiva) non lo sono. Prima della riattivazione, il JCV rimane latente nei reni, nei tessuti linfoidi e nei leucociti del sangue periferico. Il DNA del JCV è stato identificato anche in oligodendrociti e astrociti, suggerendo che il cervello sia un sito di latenza.
Il ciclo vitale del JCV è caratterizzato da 12 fasi.
La patogenesi della riattivazione del JCV è legata alla presenza di immunosoppressione. L’associazione con l’infezione da HIV-1 è la più forte e si ritiene che la proteina regolatoria Tat dell’HIV-1 stimoli la replicazione del DNA del JCV. È stato suggerito che gli oligodendrociti che portano DNA latente del JCV assorbano fortemente la proteina Tat.
La lisi degli oligodendrociti da parte del JCV è la causa principale della demielinizzazione. Quando la guaina mielinica viene distrutta, la conduzione saltatoria diventa impossibile, portando a disturbi della conduzione nervosa. Numerose aree demielinizzanti si fondono, portando a un’estesa distruzione della sostanza bianca prima della fagocitosi dei prodotti di degradazione da parte dei macrofagi.
La biopsia cerebrale mostra i seguenti reperti patologici caratteristici.
La patogenesi della PML coinvolge l’esaurimento immunitario attraverso la via PD-1 e si sta tentando la riattivazione dell’immunità anti-JCV mediante inibitori dei checkpoint immunitari (ICI).
Lambert et al. (2022) hanno somministrato l’anticorpo anti-PD-L1 atezolizumab (1.200 mg ogni 3 settimane) a una paziente con PML insorta dopo trattamento per leucemia linfatica cronica (77 anni, CD4=280 cellule/µL). Entro una settimana dall’inizio del trattamento si è osservato un miglioramento dell’afasia e delle funzioni cognitive, e la carica virale di JCV nel liquor è diminuita drasticamente da 733.845 copie/mL a 945 copie/mL. Tuttavia, sono comparsi sindrome da ricostituzione immunitaria (IRIS) ed eventi avversi immuno-correlati gravi (rash, blocco AV, convulsioni), che hanno richiesto alte dosi di metilprednisolone. La soppressione della risposta dei linfociti T specifici per JCV da parte degli steroidi ha portato infine a una riacutizzazione della PML e al decesso 8).
Anche pembrolizumab (anticorpo anti-PD-1) e nivolumab hanno mostrato efficacia in alcuni casi, ma la gestione dell’IRIS e degli eventi avversi immuno-correlati associati alla terapia con ICI rimane una sfida.
Wang et al. (2022) hanno trattato una paziente di 67 anni immunocompetente con LEMP con una combinazione di mirtazapina (15 mg/die) e meflochina (250 mg/settimana). La mirtazapina blocca il recettore 5HT2A e inibisce l’ingresso del JCV negli astrociti. La meflochina inibisce la replicazione del JCV in vitro. La paziente è rimasta clinicamente stabile per oltre due anni9).
Tuttavia, l’efficacia della meflochina non è stata confermata negli studi clinici e necessita di verifica in studi su larga scala.
