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神經眼科

進行性多灶性白質腦病（PML）的神經眼科徵象

一目了然的要點

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1. 進行性多灶性白質腦病（PML）的神經眼科徵象

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進行性多灶性白質腦病（PML）是由屬於多瘤病毒科的JC病毒（JCV）引起的中樞神經系統脫髓鞘疾病。JCV潛伏感染於50-70%的人群中，但PML的發生通常需要免疫抑制狀態。

一般人群中PML的盛行率為每10萬人0.22，發生率為每10萬人0.11。HIV感染者（尤其是CD4陽性T淋巴細胞計數低於200 cells/µL）的發病風險顯著增加。HIV相關PML的死亡率在1年時高達30%，2年時達50-60% 1)。抗反轉錄病毒療法（ART）的引入使中位存活時間從0.4年改善至1.8年 1)。

自體免疫疾病患者中PML的發生率為每10萬人0.4～4.0，利妥昔單抗和那他珠單抗等藥物也可能誘發PML。那他珠單抗相關PML的總患者發生率為每1000人3.94，為最高4)。利妥昔單抗相關PML在非何杰金氏淋巴瘤患者中的發生率為每1000患者年2.894)。

PML的神經眼科表現是診斷的重要線索。最常見的表現如下。

  • 同向偏盲和皮質盲：由枕葉脫髓鞘病變引起
  • 眼球震顫：與腦幹和小腦病變相關
  • 腦神經麻痺導致的複視：如外展神經麻痺
Q PML有多罕見？
A

一般人口中的盛行率極低，為每10萬人0.22例。然而，HIV陽性者中的發生率顯著較高，即使在ARV時代，一年死亡率仍高達30% 1)。使用那他珠單抗者中，發生率相對較高，約為每1000人4例 4)。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

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PML的神經學症狀因脫髓鞘病變部位不同而多樣。發病呈亞急性，這點可與急性發作的多發性硬化症復發相鑑別。

  • 認知與行為變化：最常見，約見於所有PML患者的三分之一
  • 視覺症狀：視力模糊、複視、視野缺損（同側偏盲）
  • 運動麻痺：多為偏癱
  • 步態異常和運動失調：由小腦/腦幹病變引起
  • 言語和語言障礙：失語和構音障礙
  • 眩暈和平衡障礙：伴隨腦幹病變1)

臨床所見（醫師透過檢查確認的發現）

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  • 同向偏盲：由枕葉白質脫髓鞘引起。是PML最常見的神經眼科表現
  • 皮質盲：雙側枕葉廣泛病變引起
  • 眼震：伴隨腦幹和小腦脫髓鞘1)
  • 外展神經（第六對腦神經）麻痺：有報告在腦幹PML中表現為雙側水平複視6)
  • 半側空間忽略和Balint症候群：有病例報告因右側頂顳葉皮質下病變導致左側同向偏盲、同時性失認、眼球運動失用和視覺性共濟失調4)
  • 痙攣性癱瘓和Babinski徵：由錐體束病變引起1)

在使用多發性硬化症（MS）的免疫調節藥物期間，需要鑑別PML和MS復發。兩者的鑑別要點如下所示。

特徵MS復發PML
發病方式急性亞急性
主要症狀視神經病變、錐體束徵精神狀態改變、偏癱
MRI病變部位腦室周圍皮質下
臨床病程有恢復恢復困難
Q PML的視覺症狀有哪些？
A

枕葉病變引起的同側偏盲最常見。雙側枕葉受累可導致皮質盲。腦幹病變可引起眼震和外展神經麻痺導致的水平複視6)。頂顳葉病變也有報告出現Balint症候群和半側空間忽略4)。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

JC病毒的特徵

Section titled “JC病毒的特徵”

JC病毒（JCV）是一種屬於多瘤病毒科的DNA病毒。它沒有套膜，具有二十面體衣殼，內含雙股環狀DNA。初次感染通常發生在幼年時期，扁桃體和胃腸道被認為是初始感染部位。感染後，病毒潛伏在腎臟、淋巴組織和周邊血液白血球中。在寡樹突膠質細胞和星狀細胞中也檢測到了JCV DNA，顯示大腦也可能是潛伏部位之一。

風險因子

Section titled “風險因子”

感染性疾病

HIV感染：最大的風險因子。當CD4陽性T淋巴球數低於200 cells/µL時，發病風險顯著增加1)。

CD4/CD8比值顯著降低：這是PML發病的免疫學易感因素1)。

自體免疫與藥物

類風濕性關節炎、SLE、IBD等：基礎疾病本身和免疫抑制治療均為風險因素。

那他珠單抗：PML發生率每1000人3.94，風險最高4)。

利妥昔單抗：報告57例HIV陰性PML，致死率90%2)。RA患者中，92%的生物製劑相關PML發生在使用利妥昔單抗或TNF抑制劑期間5)。

埃普科利塔單抗：CD3xCD20雙特異性抗體。首次報告合併PML4)。

血液惡性腫瘤

淋巴增生性疾病：估計發生率0.07%。1年死亡率39.2%5)。

慢性淋巴性白血病：化療後的淋巴球減少是誘因8)。

濾泡性淋巴瘤：反覆化療導致的持續性淋巴球減少是風險4)。

免疫功能正常者發生PML罕見，但已有報告9)。可能與年齡相關的免疫功能下降或未檢測到的潛在免疫抑制有關。

Q 哪些藥物會增加PML的風險？
A

那他珠單抗風險最高（每1000人發生率為3.94）4)。利妥昔單抗、TNF抑制劑、依帕珠單抗等生物製劑也會增加風險2)4)5)。細胞毒性化療藥物引起的淋巴球減少也是重要的危險因子。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

PML的診斷基於美國神經學學會（AAN）神經感染疾病分部的診斷標準。

確診

腦部活檢確認以下所有三項發現：

脫髓鞘：白質廣泛的髓鞘破壞。

畸形星形細胞：反應性星形細胞的異常形態。

含核內包涵體的寡突膠質細胞：JCV感染的細胞。

此外，需要檢測JCV DNA或蛋白質。

極有可能

滿足以下兩者時。

腦脊髓液JCV PCR陽性：腦脊髓液中檢測到JCV DNA。

特徵性臨床和MRI發現：皮質下白質多灶性脫髓鞘。

疑似

符合以下兩者時：

有特徵性臨床和MRI發現：但腦脊髓液中未檢測到JCV DNA。

無適當的替代診斷：排除其他原因。

腦脊髓液檢查

Section titled “腦脊髓液檢查”

CSF中的JCV DNA PCR是臨床診斷的關鍵。然而，PCR敏感性約為58%，初次檢查可能為陰性5)。有病例在初次PCR陰性後，第二次CSF檢查JCV陽性（116 IU/mL），從而確診5)。臨床高度懷疑PML時，重複檢查很重要。

MRI表現

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頭部MRI是懷疑PML時的首選影像學檢查。

  • 白質內多灶性脫髓鞘病變，好發於額葉和頂枕葉
  • T1加權像低信號，T2加權像和FLAIR像高信號
  • 通常不顯示顯影增強。如有增強，可能提示免疫恢復的徵兆3)
  • 層狀壞死（T1加權像上皮質高信號）是PML的特徵性表現3)
  • 可見向皮質下U纖維延伸4)

以下特徵性影像學表現已被報導。

  • 啞鈴徵：頂枕部病變經胼胝體壓部向對側延伸3)
  • 蝦徵：小腦白質高信號，齒狀核保留3)
  • 銀河徵：主病灶周圍點狀散在病變3)

侷限於腦幹的PML病變極為罕見，但文獻回顧報告了10例6)。幕下病變佔所有藥物相關PML的27.4%6)。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

免疫抑制劑使用期間的定期監測

Section titled “免疫抑制劑使用期間的定期監測”

對於正在使用有PML風險藥物的患者，可能在開始治療前及每6個月定期進行JCV DNA血液檢測。使用那他珠單抗的患者，透過抗JCV抗體指數進行風險分層4)。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

目前尚無針對PML的特定抗JCV療法。治療的基礎是恢復免疫功能。

HIV陽性患者

Section titled “HIV陽性患者”

建議盡快開始合併抗反轉錄病毒療法（cART）。引入ARV後，PML的中位存活期從0.4年改善至1.8年1)。與感染科專家的合作至關重要。

使用免疫抑制劑的患者

Section titled “使用免疫抑制劑的患者”

建議立即停用免疫抑制劑2)5)。一項對27例類風濕關節炎患者生物製劑相關PML的回顧顯示，從發病到診斷平均延遲2.5個月5)。早期停藥對提高存活率至關重要。

PML-IRIS（免疫重建炎症症候群）

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開始cART或停用免疫抑制劑後可能出現矛盾性臨床惡化。這稱為PML-IRIS（PML-免疫重建炎症症候群），是對大量抗原負荷的過度免疫反應。採用皮質類固醇治療。

Q PML有有效的治療藥物嗎？
A

目前尚無針對JCV的既定特異性治療藥物。對於HIV患者，通過cART實現免疫恢復；對於非HIV患者，停用免疫抑制劑是最佳策略。關於免疫檢查點抑制劑等新療法，請參閱「最新研究」部分。

6. 病理生理學與詳細發病機制

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JCV的感染途徑與潛伏

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JCV通常在兒童期發生原發感染。初始傳播被認為通過密切人際接觸或污染物（fomite）擴散。扁桃體被認為是初始暴露後的潛伏部位，胃腸道也可能是主要的原發感染部位。

在免疫功能正常者中，JCV感染很少引起疾病，但休眠病毒常持續存在。在此狀態下，可檢測到JCV DNA，但檢測不到蛋白質水平（活性轉錄的指標）。再活化前，JCV潛伏於腎臟、淋巴組織和周邊血液白血球中。寡突膠細胞和星形膠細胞中也已確認存在JCV DNA，因此大腦也被認為是潛伏部位之一。

JCV的生命週期

Section titled “JCV的生命週期”

JCV的生命週期分為12個階段。

  1. 吸附於細胞表面受體
  2. 通過網格蛋白介導的內吞作用進入
  3. 病毒顆粒脫殼及核內運輸
  4. 早期編碼區的轉錄
  5. 早期調節蛋白（LT-Ag、Smt-Ag、T’蛋白）的轉譯
  6. LT-Ag的核內轉運（啟動DNA複製和晚期基因活化）
  7. 病毒基因組的複製
  8. 病毒晚期基因組的轉錄
  9. agnoprotein和衣殼蛋白的轉譯
  10. 衣殼蛋白的核內轉運
  11. 核內病毒子代的組裝
  12. 感染細胞釋放病毒顆粒

再活化與去髓鞘機制

Section titled “再活化與去髓鞘機制”

JCV再活化的病因與免疫抑制的存在有關。與HIV-1感染的關聯性最強，HIV-1的Tat調節蛋白被認為可刺激JCV DNA複製。攜帶潛伏JCV DNA的寡突膠細胞被認為能強烈吸收Tat蛋白。

JCV溶解寡突膠細胞是去髓鞘的本質。髓鞘破壞後，跳躍傳導無法進行，導致神經傳導障礙。多個去髓鞘區域融合，在巨噬細胞吞噬崩解產物之前即造成廣泛的白質破壞。

腦部切片顯示以下特徵性病理變化。

  • 反應性星狀細胞增生：對JCV感染的反應性變化
  • 血管周圍淋巴球浸潤：表示存在免疫反應
  • 髓鞘崩解產物：脫髓鞘的直接證據

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

免疫檢查點抑制劑

Section titled “免疫檢查點抑制劑”

PML的病理涉及透過PD-1路徑的免疫耗竭，目前正在嘗試使用免疫檢查點抑制劑（ICI）重新活化JCV免疫。

Lambert等人（2022）對一名慢性淋巴細胞白血病治療後發生PML的患者（77歲女性，CD4=280 cells/µL）給予抗PD-L1抗體阿替利珠單抗（1,200 mg，每3週一次）。治療開始1週後，失語和認知功能改善，腦脊髓液中JCV量從733,845 copies/mL急劇下降至945 copies/mL。然而，治療伴隨免疫重建炎症症候群（IRIS）和嚴重免疫相關不良事件（皮疹、房室傳導阻滯、抽搐），需要大劑量甲基培尼皮質醇治療。類固醇抑制JCV特異性T細胞反應，最終導致PML復發並死亡8)。

帕博利珠單抗（抗PD-1抗體）和納武利尤單抗在一些病例中也被報導有效，但ICI治療相關的IRIS和免疫相關不良事件的管理仍是一個挑戰。

米氮平與甲氟喹

Section titled “米氮平與甲氟喹”

Wang等人（2022）對一名免疫功能正常的67歲女性PML患者實施了米氮平（15毫克/天）和甲氟喹（250毫克/週）的聯合治療。米氮平阻斷5HT2A受體，抑制JCV進入星形膠質細胞。甲氟喹在體外抑制JCV複製。該患者維持臨床穩定超過兩年9)。

然而，甲氟喹在臨床試驗中的有效性尚未得到確認，需要大規模試驗驗證。

其他研究動向

Section titled “其他研究動向”
  • Oxindole GW-5074：一種抑制MAPK-ERK信號通路並抑制JCV複製的化合物，處於臨床試驗階段2)
  • 馬拉維羅（CCR5拮抗劑）：假設可減輕PML-IRIS的嚴重程度，但臨床有效性尚未確立6)
  • 西多福韋：核苷酸類似物。病例報告提示有效，但大規模臨床試驗否定了其有效性7)
  • 認識與依普考利塔單抗相關的PML：已有CD3xCD20雙特異性抗體導致的首例PML報告，強調了新興免疫治療藥物風險評估的重要性4)
  • 未來方向包括ICI聯合治療、JCV疫苗開發以及抗JCV抗體檢測在各種免疫治療藥物中的標準化4)

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
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Medical review： Maya Yamada, Ophthalmologist · Last updated