感染性疾病
HIV感染：最大的風險因子。當CD4陽性T淋巴球數低於200 cells/µL時，發病風險顯著增加1)。
CD4/CD8比值顯著降低：這是PML發病的免疫學易感因素1)。
進行性多灶性白質腦病（PML）的神經眼科徵象
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 進行性多灶性白質腦病（PML）的神經眼科徵象
Section titled “1. 進行性多灶性白質腦病（PML）的神經眼科徵象”進行性多灶性白質腦病（PML）是由屬於多瘤病毒科的JC病毒（JCV）引起的中樞神經系統脫髓鞘疾病。JCV潛伏感染於50-70%的人群中，但PML的發生通常需要免疫抑制狀態。
一般人群中PML的盛行率為每10萬人0.22，發生率為每10萬人0.11。HIV感染者（尤其是CD4陽性T淋巴細胞計數低於200 cells/µL）的發病風險顯著增加。HIV相關PML的死亡率在1年時高達30%，2年時達50-60% 1)。抗反轉錄病毒療法（ART）的引入使中位存活時間從0.4年改善至1.8年 1)。
自體免疫疾病患者中PML的發生率為每10萬人0.4～4.0，利妥昔單抗和那他珠單抗等藥物也可能誘發PML。那他珠單抗相關PML的總患者發生率為每1000人3.94，為最高4)。利妥昔單抗相關PML在非何杰金氏淋巴瘤患者中的發生率為每1000患者年2.894)。
PML的神經眼科表現是診斷的重要線索。最常見的表現如下。
Q
PML有多罕見？
A
一般人口中的盛行率極低，為每10萬人0.22例。然而，HIV陽性者中的發生率顯著較高，即使在ARV時代，一年死亡率仍高達30% 1)。使用那他珠單抗者中，發生率相對較高，約為每1000人4例 4)。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”PML的神經學症狀因脫髓鞘病變部位不同而多樣。發病呈亞急性，這點可與急性發作的多發性硬化症復發相鑑別。
- 認知與行為變化：最常見，約見於所有PML患者的三分之一
- 視覺症狀：視力模糊、複視、視野缺損（同側偏盲）
- 運動麻痺：多為偏癱
- 步態異常和運動失調：由小腦/腦幹病變引起
- 言語和語言障礙：失語和構音障礙
- 眩暈和平衡障礙：伴隨腦幹病變1)
臨床所見（醫師透過檢查確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師透過檢查確認的發現）”- 同向偏盲：由枕葉白質脫髓鞘引起。是PML最常見的神經眼科表現
- 皮質盲：雙側枕葉廣泛病變引起
- 眼震：伴隨腦幹和小腦脫髓鞘1)
- 外展神經（第六對腦神經）麻痺：有報告在腦幹PML中表現為雙側水平複視6)
- 半側空間忽略和Balint症候群：有病例報告因右側頂顳葉皮質下病變導致左側同向偏盲、同時性失認、眼球運動失用和視覺性共濟失調4)
- 痙攣性癱瘓和Babinski徵：由錐體束病變引起1)
在使用多發性硬化症（MS）的免疫調節藥物期間，需要鑑別PML和MS復發。兩者的鑑別要點如下所示。
| 特徵 | MS復發 | PML |
|---|---|---|
| 發病方式 | 急性 | 亞急性 |
| 主要症狀 | 視神經病變、錐體束徵 | 精神狀態改變、偏癱 |
| MRI病變部位 | 腦室周圍 | 皮質下 |
| 臨床病程 | 有恢復 | 恢復困難 |
Q
PML的視覺症狀有哪些？
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”JC病毒的特徵
Section titled “JC病毒的特徵”JC病毒（JCV）是一種屬於多瘤病毒科的DNA病毒。它沒有套膜，具有二十面體衣殼，內含雙股環狀DNA。初次感染通常發生在幼年時期，扁桃體和胃腸道被認為是初始感染部位。感染後，病毒潛伏在腎臟、淋巴組織和周邊血液白血球中。在寡樹突膠質細胞和星狀細胞中也檢測到了JCV DNA，顯示大腦也可能是潛伏部位之一。
自體免疫與藥物
血液惡性腫瘤
淋巴增生性疾病：估計發生率0.07%。1年死亡率39.2%5)。
慢性淋巴性白血病：化療後的淋巴球減少是誘因8)。
濾泡性淋巴瘤：反覆化療導致的持續性淋巴球減少是風險4)。
免疫功能正常者發生PML罕見，但已有報告9)。可能與年齡相關的免疫功能下降或未檢測到的潛在免疫抑制有關。
Q
哪些藥物會增加PML的風險？
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”PML的診斷基於美國神經學學會（AAN）神經感染疾病分部的診斷標準。
確診
腦部活檢確認以下所有三項發現：
脫髓鞘：白質廣泛的髓鞘破壞。
畸形星形細胞：反應性星形細胞的異常形態。
含核內包涵體的寡突膠質細胞：JCV感染的細胞。
此外，需要檢測JCV DNA或蛋白質。
極有可能
滿足以下兩者時。
腦脊髓液JCV PCR陽性：腦脊髓液中檢測到JCV DNA。
特徵性臨床和MRI發現：皮質下白質多灶性脫髓鞘。
疑似
符合以下兩者時：
有特徵性臨床和MRI發現：但腦脊髓液中未檢測到JCV DNA。
無適當的替代診斷：排除其他原因。
腦脊髓液檢查
Section titled “腦脊髓液檢查”CSF中的JCV DNA PCR是臨床診斷的關鍵。然而，PCR敏感性約為58%，初次檢查可能為陰性5)。有病例在初次PCR陰性後，第二次CSF檢查JCV陽性（116 IU/mL），從而確診5)。臨床高度懷疑PML時，重複檢查很重要。
頭部MRI是懷疑PML時的首選影像學檢查。
- 白質內多灶性脫髓鞘病變，好發於額葉和頂枕葉
- T1加權像低信號，T2加權像和FLAIR像高信號
- 通常不顯示顯影增強。如有增強，可能提示免疫恢復的徵兆3)
- 層狀壞死（T1加權像上皮質高信號）是PML的特徵性表現3)
- 可見向皮質下U纖維延伸4)
以下特徵性影像學表現已被報導。
- 啞鈴徵：頂枕部病變經胼胝體壓部向對側延伸3)
- 蝦徵：小腦白質高信號，齒狀核保留3)
- 銀河徵：主病灶周圍點狀散在病變3)
侷限於腦幹的PML病變極為罕見，但文獻回顧報告了10例6)。幕下病變佔所有藥物相關PML的27.4%6)。
- HIV腦病
- 多發性硬化症
- 腦血管疾病
- 腦腫瘤（淋巴瘤）
免疫抑制劑使用期間的定期監測
Section titled “免疫抑制劑使用期間的定期監測”對於正在使用有PML風險藥物的患者，可能在開始治療前及每6個月定期進行JCV DNA血液檢測。使用那他珠單抗的患者，透過抗JCV抗體指數進行風險分層4)。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前尚無針對PML的特定抗JCV療法。治療的基礎是恢復免疫功能。
HIV陽性患者
Section titled “HIV陽性患者”建議盡快開始合併抗反轉錄病毒療法（cART）。引入ARV後，PML的中位存活期從0.4年改善至1.8年1)。與感染科專家的合作至關重要。
使用免疫抑制劑的患者
Section titled “使用免疫抑制劑的患者”建議立即停用免疫抑制劑2)5)。一項對27例類風濕關節炎患者生物製劑相關PML的回顧顯示，從發病到診斷平均延遲2.5個月5)。早期停藥對提高存活率至關重要。
PML-IRIS（免疫重建炎症症候群）
Section titled “PML-IRIS（免疫重建炎症症候群）”開始cART或停用免疫抑制劑後可能出現矛盾性臨床惡化。這稱為PML-IRIS（PML-免疫重建炎症症候群），是對大量抗原負荷的過度免疫反應。採用皮質類固醇治療。
Q
PML有有效的治療藥物嗎？
A
目前尚無針對JCV的既定特異性治療藥物。對於HIV患者，通過cART實現免疫恢復；對於非HIV患者，停用免疫抑制劑是最佳策略。關於免疫檢查點抑制劑等新療法，請參閱「最新研究」部分。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”JCV的感染途徑與潛伏
Section titled “JCV的感染途徑與潛伏”JCV通常在兒童期發生原發感染。初始傳播被認為通過密切人際接觸或污染物（fomite）擴散。扁桃體被認為是初始暴露後的潛伏部位，胃腸道也可能是主要的原發感染部位。
在免疫功能正常者中，JCV感染很少引起疾病，但休眠病毒常持續存在。在此狀態下，可檢測到JCV DNA，但檢測不到蛋白質水平（活性轉錄的指標）。再活化前，JCV潛伏於腎臟、淋巴組織和周邊血液白血球中。寡突膠細胞和星形膠細胞中也已確認存在JCV DNA，因此大腦也被認為是潛伏部位之一。
JCV的生命週期
Section titled “JCV的生命週期”JCV的生命週期分為12個階段。
- 吸附於細胞表面受體
- 通過網格蛋白介導的內吞作用進入
- 病毒顆粒脫殼及核內運輸
- 早期編碼區的轉錄
- 早期調節蛋白（LT-Ag、Smt-Ag、T’蛋白）的轉譯
- LT-Ag的核內轉運（啟動DNA複製和晚期基因活化）
- 病毒基因組的複製
- 病毒晚期基因組的轉錄
- agnoprotein和衣殼蛋白的轉譯
- 衣殼蛋白的核內轉運
- 核內病毒子代的組裝
- 感染細胞釋放病毒顆粒
再活化與去髓鞘機制
Section titled “再活化與去髓鞘機制”JCV再活化的病因與免疫抑制的存在有關。與HIV-1感染的關聯性最強，HIV-1的Tat調節蛋白被認為可刺激JCV DNA複製。攜帶潛伏JCV DNA的寡突膠細胞被認為能強烈吸收Tat蛋白。
JCV溶解寡突膠細胞是去髓鞘的本質。髓鞘破壞後，跳躍傳導無法進行，導致神經傳導障礙。多個去髓鞘區域融合，在巨噬細胞吞噬崩解產物之前即造成廣泛的白質破壞。
腦部切片顯示以下特徵性病理變化。
- 反應性星狀細胞增生：對JCV感染的反應性變化
- 血管周圍淋巴球浸潤：表示存在免疫反應
- 髓鞘崩解產物：脫髓鞘的直接證據
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”免疫檢查點抑制劑
Section titled “免疫檢查點抑制劑”PML的病理涉及透過PD-1路徑的免疫耗竭，目前正在嘗試使用免疫檢查點抑制劑（ICI）重新活化JCV免疫。
Lambert等人（2022）對一名慢性淋巴細胞白血病治療後發生PML的患者（77歲女性，CD4=280 cells/µL）給予抗PD-L1抗體阿替利珠單抗（1,200 mg，每3週一次）。治療開始1週後，失語和認知功能改善，腦脊髓液中JCV量從733,845 copies/mL急劇下降至945 copies/mL。然而，治療伴隨免疫重建炎症症候群（IRIS）和嚴重免疫相關不良事件（皮疹、房室傳導阻滯、抽搐），需要大劑量甲基培尼皮質醇治療。類固醇抑制JCV特異性T細胞反應，最終導致PML復發並死亡8)。
帕博利珠單抗（抗PD-1抗體）和納武利尤單抗在一些病例中也被報導有效，但ICI治療相關的IRIS和免疫相關不良事件的管理仍是一個挑戰。
米氮平與甲氟喹
Section titled “米氮平與甲氟喹”Wang等人（2022）對一名免疫功能正常的67歲女性PML患者實施了米氮平（15毫克/天）和甲氟喹（250毫克/週）的聯合治療。米氮平阻斷5HT2A受體，抑制JCV進入星形膠質細胞。甲氟喹在體外抑制JCV複製。該患者維持臨床穩定超過兩年9)。
然而，甲氟喹在臨床試驗中的有效性尚未得到確認，需要大規模試驗驗證。
其他研究動向
Section titled “其他研究動向”- Oxindole GW-5074：一種抑制MAPK-ERK信號通路並抑制JCV複製的化合物，處於臨床試驗階段2)
- 馬拉維羅（CCR5拮抗劑）：假設可減輕PML-IRIS的嚴重程度，但臨床有效性尚未確立6)
- 西多福韋：核苷酸類似物。病例報告提示有效，但大規模臨床試驗否定了其有效性7)
- 認識與依普考利塔單抗相關的PML：已有CD3xCD20雙特異性抗體導致的首例PML報告，強調了新興免疫治療藥物風險評估的重要性4)
- 未來方向包括ICI聯合治療、JCV疫苗開發以及抗JCV抗體檢測在各種免疫治療藥物中的標準化4)
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Badura B, Barczak S, Mikula T, Wiercinska-Drapalo A. Rapid-progressing progressive multifocal leukoencephalopathy in two patients newly diagnosed with HIV: case series and review of literature. J Neurovirol. 2023;29(1):8-14.
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- Wang X, Chen J, Gong J, Wu Y, Liu X. JC virus-induced progressive multifocal leukoencephalopathy in a presumably healthy patient. BMC Neurol. 2022;22:462.