อาการทางประสาทตาของโรคเม็ดเลือดขาวสมองเสื่อมชนิดหลายจุดแบบก้าวหน้า (PML)

จุดสำคัญที่ควรรู้

โรคเม็ดเลือดขาวหลายจุดแบบก้าวหน้า (PML) เป็นโรคทำลายเยื่อไมอีลินของระบบประสาทส่วนกลางที่เกิดจากไวรัส JC ซึ่งมักเกิดในผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง
อาการทางประสาทตาที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ ภาวะเห็นภาพครึ่งซีกเหมือนกันหรือตาบอดจากสมองส่วนหลัง อาตา และการเห็นภาพซ้อนจากอัมพาตของเส้นประสาทสมอง
การติดเชื้อเอชไอวี (โดยเฉพาะจำนวน CD4-positive T lymphocyte ต่ำกว่า 200 cells/µL) เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญที่สุด
ยาชีวภาพ เช่น natalizumab และ rituximab ก็เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดโรคเช่นกัน
ไม่มีการรักษาด้วยยาต้าน JCV ที่จำเพาะเจาะจงที่ได้รับการยืนยัน การฟื้นฟูการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันเป็นกลยุทธ์หลักในการรักษา
อัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย PML ที่มีผล HIV บวกอยู่ที่ประมาณ 52% ส่วนผู้ป่วยที่ไม่มี HIV อยู่ที่ประมาณ 58% ซึ่งถือว่ามีการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี
การตรวจพบตั้งแต่ระยะแรกและการจัดการโรคพื้นฐานมีความสำคัญที่สุดในการลดอัตราการป่วยและการเสียชีวิต

1. อาการทางจักษุประสาทวิทยาของโรคสมองขาวเสื่อมแบบหลายจุดที่ลุกลาม (PML) คืออะไร

สัญญาณทางประสาทจักษุวิทยาของโรคเม็ดเลือดขาวสมองเสื่อมชนิดหลายจุดแบบก้าวหน้า (PML) คืออะไร โรคเม็ดเลือดขาวสมองเสื่อมชนิดหลายจุดแบบก้าวหน้า (progressive multifocal leukoencephalopathy; PML) เป็นโรคทำลายเยื่อไมอีลินของระบบประสาทส่วนกลางที่เกิดจากเชื้อไวรัส JC (John Cunningham virus; JCV) ในวงศ์ Polyomaviridae JCV แฝงอยู่ในประชากร 50–70% แต่การเกิด PML มักต้องมีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง

ความชุกของ PML ในประชากรทั่วไปคือ 0.22 ต่อ 100,000 คน และอุบัติการณ์คือ 0.11 ต่อ 100,000 คน ผู้ติดเชื้อ HIV (โดยเฉพาะผู้ที่มีจำนวน CD4-positive T lymphocyte ต่ำกว่า 200 cells/µL) มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นอย่างมาก อัตราการเสียชีวิตของ PML ที่สัมพันธ์กับ HIV สูงถึง 30% ภายใน 1 ปี และ 50–60% ภายใน 2 ปี¹⁾ การรักษาด้วยยาต้านรีโทรไวรัส (ARV) ช่วยเพิ่มค่ามัธยฐานการรอดชีวิตจาก 0.4 ปีเป็น 1.8 ปี¹⁾

อุบัติการณ์ของ PML ในผู้ป่วยโรคภูมิต้านตนเองอยู่ที่ 0.4–4.0 ต่อ 100,000 คน และยาต่างๆ เช่น ริตูซิแมบและนาตาลิซูแมบสามารถกระตุ้นให้เกิด PML ได้ อุบัติการณ์ของ PML ที่เกี่ยวข้องกับนาตาลิซูแมบสูงที่สุดในผู้ป่วยทั้งหมดที่ 3.94 ต่อ 1,000 คน⁴⁾ สำหรับ PML ที่เกี่ยวข้องกับริตูซิแมบ มีรายงานอุบัติการณ์ 2.89 ต่อ 1,000 คน-ปีในผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอนฮอดจ์กิน⁴⁾

อาการทางประสาทจักษุวิทยาของ PML เป็นเบาะแสสำคัญในการวินิจฉัย อาการที่พบบ่อยที่สุดมีดังนี้

ภาวะสายตาครึ่งซีกชนิดเดียวกันและตาบอดจากเปลือกสมอง: เกิดจากรอยโรคทำลายไมอีลินในสมองกลีบท้ายทอย
อาตา: เกี่ยวข้องกับรอยโรคในก้านสมองและสมองน้อย
การมองเห็นภาพซ้อนจากอัมพาตของเส้นประสาทสมอง เช่น จากอัมพาตของเส้นประสาทแอบดูเซนส์

Q PML เป็นโรคที่พบได้ยากเพียงใด?

ความชุกในประชากรทั่วไปอยู่ที่ 0.22 ต่อ 100,000 คน ซึ่งพบได้น้อยมาก อย่างไรก็ตาม ในผู้ติดเชื้อ HIV ความถี่จะสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ และแม้ในยุค ARV อัตราการเสียชีวิตภายใน 1 ปีอาจสูงถึง 30% ¹⁾ ในผู้ใช้ยานาตาลิซูแมบ พบอุบัติการณ์ประมาณ 4 รายต่อ 1,000 คน ซึ่งค่อนข้างสูง ⁴⁾

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรับรู้ได้

อาการทางระบบประสาทของ PML มีความหลากหลายขึ้นอยู่กับตำแหน่งของรอยโรคที่เกิดการทำลายเยื่อหุ้มเส้นประสาท การเริ่มมีอาการเป็นแบบกึ่งเฉียบพลัน ซึ่งเป็นจุดที่แตกต่างจากการกำเริบของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งที่มักเริ่มมีอาการเฉียบพลัน

การเปลี่ยนแปลงด้านการรู้คิดและพฤติกรรม : พบบ่อยที่สุด โดยพบในประมาณ 1 ใน 3 ของผู้ป่วย PML ทั้งหมด
อาการทางตา : ตาพร่า มองเห็นภาพซ้อน มองเห็นภาพไม่ชัดบริเวณลานสายตา (hemianopia ชนิดเดียวกัน)
อัมพาตจากการเคลื่อนไหว：มักเป็นอัมพาตครึ่งซีก
ความผิดปกติของการเดินและการเคลื่อนไหวประสานงาน：เกิดจากรอยโรคในสมองน้อยและก้านสมอง
ความผิดปกติของการพูดและภาษา：ความบกพร่องทางภาษาและความผิดปกติของการออกเสียง
อาการเวียนศีรษะและความผิดปกติของการทรงตัว：ร่วมกับรอยโรคในก้านสมอง¹⁾

อาการทางคลินิก (สิ่งที่แพทย์ตรวจพบจากการตรวจร่างกาย)

ภาวะเห็นภาพครึ่งซีกแบบเดียวกัน (Homonymous hemianopia) : เกิดจากการทำลายไมอีลินในเนื้อขาวของสมองกลีบท้ายทอย เป็นอาการทางจักษุประสาทที่พบบ่อยที่สุดใน PML
ภาวะตาบอดจากสมองส่วนเปลือกตา (Cortical blindness) : เกิดจากรอยโรคกว้างที่สมองกลีบท้ายทอยทั้งสองข้าง
อาตา (Nystagmus) : เกิดร่วมกับการทำลายไมอีลินในก้านสมองและสมองน้อย¹⁾
อัมพาตของเส้นประสาทแอบดูเซนส์ (เส้นประสาทสมองคู่ที่ 6) : มีรายงานว่าเกิดเป็นภาพซ้อนในแนวราบทั้งสองข้างในผู้ป่วย PML ที่สมองส่วนก้านสมอง⁶⁾
การละเลยพื้นที่ครึ่งซีกและกลุ่มอาการ Balint : มีรายงานผู้ป่วยที่มีรอยโรคใต้เยื่อหุ้มสมองบริเวณสมองกลีบขมับ-ข้างขวา ทำให้เกิดภาวะตาบอดครึ่งซีกซ้าย, ภาวะไม่รู้จักวัตถุพร้อมกัน, ภาวะเสียการเคลื่อนไหวลูกตา, และภาวะเสียการประสานงานการมองเห็น-การเคลื่อนไหว⁴⁾
อัมพาตเกร็งและ Babinski sign : เกิดจากรอยโรคของทางเดินคอร์ติโคสไปนัล¹⁾

ในผู้ที่ใช้ยาปรับภูมิคุ้มกันสำหรับโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS) จำเป็นต้องแยกความแตกต่างระหว่าง PML และการกลับเป็นซ้ำของ MS จุดที่แตกต่างระหว่างทั้งสองแสดงไว้ด้านล่าง

ลักษณะเฉพาะ	การกลับเป็นซ้ำของ MS	PML
รูปแบบการเริ่มต้น	เฉียบพลัน	กึ่งเฉียบพลัน
อาการหลัก	ความผิดปกติของเส้นประสาทตา, ความผิดปกติของทางเดินคอร์ติโคสไปนัล	การเปลี่ยนแปลงของสภาพจิตใจ, อัมพาตครึ่งซีก
ตำแหน่งรอยโรคจาก MRI	รอบโพรงสมอง	ใต้เยื่อหุ้มสมอง
การดำเนินโรค	ฟื้นตัวได้	ฟื้นตัวยาก

Q อาการทางตาของ PML มีอะไรบ้าง?

ภาวะตาบอดครึ่งซีกชนิดเดียวกัน (homonymous hemianopia) จากรอยโรคที่สมองกลีบท้ายทอยพบได้บ่อยที่สุด หากสมองกลีบท้ายทอยทั้งสองข้างถูกทำลายจะนำไปสู่ภาวะตาบอดจากเปลือกสมอง (cortical blindness) รอยโรคที่ก้านสมองทำให้เกิดอาตา (nystagmus) และภาพซ้อนในแนวราบจากอัมพาตของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 6 (abducens nerve palsy) ⁶⁾ รอยโรคที่สมองกลีบขมับและข้างขม่อมมีรายงานว่าเกิด Balint syndrome และการละเลยพื้นที่ครึ่งซีก (hemispatial neglect) ⁴⁾

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

ลักษณะของไวรัส JC

ไวรัส JC (JCV) เป็นไวรัส DNA ในวงศ์ Polyomaviridae มีแคปซิดรูปทรงยี่สิบหน้าปกคลุม (icosahedral capsid) ที่ไม่มีเยื่อหุ้ม (envelope) และบรรจุ DNA วงกลมสองสาย (double-stranded circular DNA) โดยทั่วไปการติดเชื้อครั้งแรกเกิดขึ้นในวัยเด็ก โดยต่อมทอนซิลและทางเดินอาหารเป็นตำแหน่งที่ติดเชื้อเริ่มต้น หลังการติดเชื้อ ไวรัสจะแฝงตัวอยู่ในไต เนื้อเยื่อน้ำเหลือง และเม็ดเลือดขาวในเลือดส่วนปลาย นอกจากนี้ยังตรวจพบ DNA ของ JCV ในเซลล์ oligodendrocyte และ astrocyte ซึ่งบ่งชี้ว่าสมองอาจเป็นตำแหน่งหนึ่งที่ไวรัสแฝงตัวอยู่

ปัจจัยเสี่ยง

โรคติดเชื้อ

การติดเชื้อเอชไอวี : เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญที่สุด ความเสี่ยงในการเกิดโรคจะเพิ่มขึ้นอย่างมากเมื่อจำนวน CD4-positive T-lymphocyte ต่ำกว่า 200 cells/µL¹⁾

อัตราส่วน CD4/CD8 ที่ลดลงอย่างชัดเจน : เป็นปัจจัยทางภูมิคุ้มกันที่ทำให้เกิด PML¹⁾

ภูมิคุ้มกันตนเองและยา

โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ SLE IBD ฯลฯ ทั้งโรคพื้นฐานและการรักษาด้วยยากดภูมิคุ้มกันเป็นปัจจัยเสี่ยง

นาตาลิซูแมบ อัตราการเกิด PML 3.94 ต่อผู้ป่วย 1,000 ราย ซึ่งเป็นความเสี่ยงสูงที่สุด⁴⁾

ริตูซิแมบ มีรายงานผู้ป่วย PML ที่ไม่ติดเชื้อ HIV จำนวน 57 ราย โดยมีอัตราการเสียชีวิต 90%²⁾ ในผู้ป่วย RA พบว่า 92% ของ PML ที่เกี่ยวข้องกับยาชีวภาพเกิดขึ้นในผู้ที่ใช้ริตูซิแมบหรือสารยับยั้ง TNF⁵⁾

เอปโคริทามาบ (Epcoritamab): แอนติบอดีชนิดคู่จำเพาะต่อ CD3xCD20 มีรายงานแรกของการเกิด PML ร่วมด้วย⁴⁾

มะเร็งเม็ดเลือดชนิดร้าย

โรคที่มีการเพิ่มจำนวนของลิมโฟไซต์ (Lymphoproliferative disorders): ความถี่โดยประมาณ 0.07% อัตราการเสียชีวิตภายใน 1 ปี 39.2%⁵⁾

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซต์เรื้อรัง (Chronic lymphocytic leukemia): การลดลงของลิมโฟไซต์หลังการให้เคมีบำบัดเป็นปัจจัยกระตุ้น⁸⁾

มะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์: การลดลงของลิมโฟไซต์อย่างต่อเนื่องจากการทำเคมีบำบัดซ้ำเป็นปัจจัยเสี่ยง⁴⁾

การเกิด PML ในผู้ที่มีภูมิคุ้มกันปกติพบได้น้อยแต่มีรายงาน⁹⁾ การทำงานของภูมิคุ้มกันที่ลดลงตามอายุหรือภาวะกดภูมิคุ้มกันที่แฝงอยู่โดยไม่ได้รับการตรวจพบอาจมีส่วนเกี่ยวข้อง

Q ยาชนิดใดที่เพิ่มความเสี่ยงต่อ PML?

Natalizumab มีความเสี่ยงสูงที่สุด (อุบัติการณ์ 3.94 ต่อ 1,000 คน) ⁴⁾ ยาชีวภาพ เช่น rituximab, TNF inhibitors, และ epratuzumab ก็เพิ่มความเสี่ยงเช่นกัน ²⁾⁴⁾⁵⁾ ภาวะเม็ดเลือดขาวลิมโฟไซต์ต่ำจากยาเคมีบำบัดชนิด cytotoxic ก็เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญ

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การวินิจฉัย PML ขึ้นอยู่กับเกณฑ์การวินิจฉัยของ American Academy of Neurology (AAN) Neuroinfectious Disease Section

การวินิจฉัยที่แน่นอน

การตรวจชิ้นเนื้อสมองเพื่อยืนยันการพบทั้ง 3 ข้อต่อไปนี้

การทำลายปลอกไมอีลิน: การสลายตัวของปลอกไมอีลินในเนื้อขาวอย่างกว้างขวาง

แอสโตรไซต์รูปผิดปกติ: รูปร่างที่ผิดปกติของแอสโตรไซต์ที่ตอบสนอง

โอลิโกเดนโดรไซต์ที่มีนิวเคลียร์อินคลูชันบอดี : เซลล์ที่ติดเชื้อ JCV

นอกจากนี้จำเป็นต้องตรวจพบ JCV DNA หรือโปรตีน

เกือบแน่นอน

เมื่อเข้าเงื่อนไขทั้งสองข้อต่อไปนี้

ผล PCR JCV ใน CSF เป็นบวก: การตรวจพบ DNA ของ JCV ในน้ำไขสันหลัง

ลักษณะทางคลินิกและ MRI ที่จำเพาะ: การทำลายปลอกไมอีลินหลายจุดในเนื้อขาวใต้คอร์เทกซ์

สงสัย

เมื่อเข้าเกณฑ์ทั้งสองข้อต่อไปนี้

มีลักษณะทางคลินิกและMRIที่จำเพาะ แต่ตรวจไม่พบ JCV DNA ใน CSF

ไม่มี diagnosis อื่นที่เหมาะสม : ไม่รวมสาเหตุอื่น

การตรวจน้ำไขสันหลัง

การตรวจ JCV DNA PCR ใน CSF เป็นหัวใจสำคัญของการวินิจฉัยทางคลินิก อย่างไรก็ตาม ความไวของ PCR อยู่ที่ประมาณ 58% และอาจให้ผลลบในการตรวจครั้งแรก⁵⁾ ในบางกรณี การตรวจ CSF ครั้งแรกให้ผลลบ แต่การตรวจครั้งที่สองพบ JCV เป็นบวก (116 IU/mL) นำไปสู่การวินิจฉัยที่แน่ชัด⁵⁾ หากสงสัย PML อย่างมากทางคลินิก การตรวจซ้ำจึงมีความสำคัญ

ผลการตรวจ MRI

การตรวจ MRI ศีรษะเป็นการตรวจภาพทางเลือกแรกเมื่อสงสัยว่าเป็น PML

รอยโรคทำลายไมอีลินหลายจุดทั่วสารสีขาว มักเกิดที่สมองส่วนหน้าและสมองส่วนท้ายทอย-ขม่อม
สัญญาณต่ำในภาพ T1-weighted และสัญญาณสูงในภาพ T2-weighted และ FLAIR
โดยปกติแล้วไม่พบการเพิ่มความเข้มของสัญญาณ หากพบการเพิ่มความเข้ม อาจบ่งชี้ถึงสัญญาณของการฟื้นตัวของระบบภูมิคุ้มกัน³⁾
เนื้อตายแบบชั้น (สัญญาณความเข้มสูงของคอร์เทกซ์ในภาพ T1-weighted) เป็นลักษณะเฉพาะของ PML ³⁾
พบการลุกลามไปยังเส้นใย U ใต้คอร์เทกซ์ ⁴⁾

ลักษณะภาพที่พบได้บ่อยมีรายงานดังนี้

barbell sign: รอยโรคที่บริเวณท้ายทอย-ข้างขม่อมลุกลามผ่าน splenium ของ corpus callosum ไปยังฝั่งตรงข้าม³⁾
shrimp sign: สัญญาณความเข้มสูงในเนื้อขาวของสมองน้อยที่ปรากฏรอบ dentate nucleus³⁾
milky way sign: รอยโรคจุดกระจายเล็กๆ รอบรอยโรคหลัก³⁾

รอยโรค PML ที่จำกัดเฉพาะก้านสมองพบได้น้อยมาก แต่จากการทบทวนวรรณกรรมมีรายงาน 10 ราย⁶⁾ รอยโรคใต้ tentorium พบได้ 27.4% ของ PML ที่เกี่ยวข้องกับยา⁶⁾

การวินิจฉัยแยกโรค

โรคสมองจากเชื้อเอชไอวี
โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง
โรคหลอดเลือดสมอง
เนื้องอกในสมอง (ลิมโฟมา)

การติดตามตรวจสอบเป็นระยะระหว่างการใช้ยากดภูมิคุ้มกัน

ในผู้ป่วยที่ได้รับยาที่มีความเสี่ยงต่อ PML อาจมีการตรวจเลือดหา JCV DNA เป็นระยะก่อนเริ่มการรักษาและทุก 6 เดือน ในผู้ป่วยที่ใช้ natalizumab มีการแบ่งระดับความเสี่ยงโดยใช้ดัชนีแอนติบอดีต่อ JCV ⁴⁾

5. วิธีการรักษามาตรฐาน

ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาด้วยยาต้าน JCV ที่จำเพาะและเป็นมาตรฐานสำหรับ PML การรักษาหลักคือการฟื้นฟูการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน

ผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV

แนะนำให้เริ่มการรักษาด้วยยาต้านรีโทรไวรัสแบบหลายขนาน (cART) โดยเร็ว การเริ่ม ARV ช่วยให้ค่ามัธยฐานการรอดชีวิตใน PML เพิ่มขึ้นจาก 0.4 ปีเป็น 1.8 ปี¹⁾ การทำงานร่วมกับผู้เชี่ยวชาญด้านโรคติดเชื้อเป็นสิ่งสำคัญ

ผู้ป่วยที่ใช้ยากดภูมิคุ้มกัน

แนะนำให้หยุดยากดภูมิคุ้มกันทันที²⁾⁵⁾ จากการทบทวนผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ที่ใช้ยาชีวภาพและเกิด PML จำนวน 27 ราย พบว่ามีความล่าช้าเฉลี่ย 2.5 เดือนตั้งแต่เริ่มมีอาการจนถึงการวินิจฉัย⁵⁾ การหยุดยาแต่เนิ่นๆ มีความสำคัญต่อการเพิ่มอัตราการรอดชีวิต

PML-IRIS (กลุ่มอาการอักเสบจากการฟื้นฟูภูมิคุ้มกัน)

หลังเริ่ม cART หรือหยุดยากดภูมิคุ้มกัน อาจเกิดการแย่ลงทางคลินิกที่ขัดแย้ง ซึ่งเรียกว่า PML-IRIS (PML-immune reconstitution inflammatory syndrome) เกิดจากการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่มากเกินไปต่อแอนติเจนปริมาณมาก รักษาด้วยการให้คอร์ติโคสเตียรอยด์

Q มียาที่มีประสิทธิภาพในการรักษา PML หรือไม่?

ปัจจุบันยังไม่มียารักษาเฉพาะที่ได้รับการยืนยันสำหรับ JCV ในผู้ป่วย HIV การฟื้นฟูภูมิคุ้มกันด้วย cART และในผู้ป่วยที่ไม่ใช่ HIV การหยุดยากดภูมิคุ้มกันเป็นกลยุทธ์ที่ดีที่สุด สำหรับการรักษาใหม่ เช่น ยายับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน โปรดดูหัวข้อ “งานวิจัยล่าสุด”

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

เส้นทางการติดเชื้อและการแฝงตัวของ JCV

โดยปกติ JCV จะติดเชื้อครั้งแรกในวัยเด็ก การแพร่กระจายครั้งแรกสงสัยว่าเกิดจากการสัมผัสใกล้ชิดกับผู้ติดเชื้อหรือผ่านทางวัตถุที่ปนเปื้อน (fomite) ต่อมทอนซิลถือเป็นบริเวณที่ไวรัสแฝงตัวหลังการสัมผัสครั้งแรก และระบบทางเดินอาหารก็อาจเป็นบริเวณที่ติดเชื้อครั้งแรกได้เช่นกัน

ในผู้ที่มีภูมิคุ้มกันปกติ การติดเชื้อ JCV มักไม่ก่อให้เกิดโรค แต่ไวรัสที่อยู่ในสถานะพักตัวมักจะคงอยู่ ในสถานะนี้สามารถตรวจพบ DNA ของ JCV ได้ แต่ไม่พบโปรตีน (ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้การถอดรหัสที่ทำงานอยู่) ก่อนการกระตุ้นอีกครั้ง JCV จะแฝงตัวอยู่ในไต เนื้อเยื่อน้ำเหลือง และเม็ดเลือดขาวในเลือดส่วนปลาย นอกจากนี้ยังพบ DNA ของ JCV ในโอลิโกเดนโดรไซต์และแอสโตรไซต์ ซึ่งบ่งชี้ว่าสมองก็เป็นบริเวณที่ไวรัสแฝงตัวได้เช่นกัน

วงจรชีวิตของ JCV

วงจรชีวิตของ JCV มีลักษณะเฉพาะด้วย 12 ขั้นตอน

การดูดซับกับตัวรับบนผิวเซลล์
การเข้าสู่เซลล์โดยอาศัยคลาทริน-mediated เอนโดไซโทซิส
การถอดเปลือกของไวรัสและการขนส่งเข้าสู่นิวเคลียส
การถอดรหัสบริเวณรหัสต้น
การแปลรหัสโปรตีนควบคุมต้น (LT-Ag, Smt-Ag, T’ proteins)
การนำ LT-Ag เข้านิวเคลียส (เริ่มต้นการจำลองดีเอ็นเอและการกระตุ้นยีนระยะหลัง)
การจำลองจีโนมของไวรัส
การถอดรหัสจีโนมของไวรัสในระยะหลัง
การแปลรหัสเป็นโปรตีนอักโนและโปรตีนแคปซิด
การนำโปรตีนแคปซิดเข้าสู่นิวเคลียส
การประกอบอนุภาคไวรัสรุ่นลูกภายในนิวเคลียส
การปล่อยไวเรียนจากเซลล์ที่ติดเชื้อ

กลไกการกลับมาทำงานและการทำลายไมอีลิน

สาเหตุของการกลับมาทำงานของ JCV เกี่ยวข้องกับการมีภาวะกดภูมิคุ้มกัน การติดเชื้อ HIV-1 มีความสัมพันธ์มากที่สุด โดยโปรตีน Tat ที่ควบคุมของ HIV-1 เชื่อว่ากระตุ้นการจำลองดีเอ็นเอของ JCV โอลิโกเดนโดรไซต์ที่มี JCV DNA แฝงอยู่สามารถดูดซับโปรตีน Tat ได้อย่างมีประสิทธิภาพ

การสลายของโอลิโกเดนโดรไซต์โดย JCV เป็นสาเหตุหลักของการทำลายไมอีลิน เมื่อปลอกไมอีลินถูกทำลาย การนำกระแสประสาทแบบกระโดดจะไม่สามารถเกิดขึ้นได้ ทำให้เกิดความผิดปกติของการนำกระแสประสาท บริเวณที่ไมอีลินถูกทำลายจำนวนมากจะรวมตัวกัน ทำให้เกิดการทำลายสสารขาวอย่างกว้างขวาง ก่อนที่แมคโครฟาจจะกินเศษซากที่ถูกทำลาย

การตรวจชิ้นเนื้อสมองพบลักษณะทางพยาธิวิทยาดังต่อไปนี้เป็นลักษณะเฉพาะ

ปฏิกิริยาแอสโตรไซโทซิส (Reactive astrocytosis): การเปลี่ยนแปลงปฏิกิริยาต่อการติดเชื้อ JCV
การแทรกซึมของลิมโฟไซต์รอบหลอดเลือด (Perivascular lymphocytic infiltration): บ่งชี้ถึงการมีอยู่ของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน
เศษซากของปลอกไมอีลินที่สลายตัว (Myelin breakdown products): หลักฐานโดยตรงของการทำลายปลอกไมอีลิน

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานในระยะวิจัย)

ยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน

พยาธิสภาพของ PML เกี่ยวข้องกับภาวะอ่อนล้าของภูมิคุ้มกันผ่านทาง PD-1 pathway และมีการพยายามกระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อ JCV กลับคืนด้วยยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICI)

Lambert และคณะ (2022) ได้ให้ยาต้าน PD-L1 แอนติบอดี atezolizumab (1,200 มก. ทุก 3 สัปดาห์) แก่ผู้ป่วย PML (หญิงอายุ 77 ปี, CD4=280 cells/µL) ที่เกิดหลังการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังลิมโฟไซต์ ภายใน 1 สัปดาห์หลังเริ่มการรักษา พบว่าอาการเสียภาษาและการรู้คิดดีขึ้น และปริมาณ JCV ในน้ำไขสันหลังลดลงอย่างมากจาก 733,845 copies/mL เหลือ 945 copies/mL อย่างไรก็ตาม การรักษาทำให้เกิดกลุ่มอาการอักเสบจากการฟื้นฟูภูมิคุ้มกัน (IRIS) และอาการไม่พึงประสงค์รุนแรงที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน (ผื่น, AV block, ชัก) ซึ่งต้องใช้ methylprednisolone ขนาดสูง การกดการตอบสนองของ T-cell ที่จำเพาะต่อ JCV ด้วยสเตียรอยด์ทำให้ PML กลับมาแย่ลงและผู้ป่วยเสียชีวิตในที่สุด⁸⁾

เพมโบรลิซูแมบ (anti-PD-1 antibody) และนิโวลูแมบมีรายงานว่ามีประสิทธิภาพในบางกรณี แต่การจัดการ IRIS และอาการไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันจากการรักษาด้วย ICI ยังคงเป็นความท้าทาย

มิร์ตาซาพีนและเมฟโลควิน

Wang และคณะ (2022) ได้ทำการรักษาผู้ป่วยหญิง PML อายุ 67 ปีที่มีภูมิคุ้มกันปกติด้วยการบำบัดร่วมกันของ mirtazapine (15 มก./วัน) และ mefloquine (250 มก./สัปดาห์) Mirtazapine จะปิดกั้นตัวรับ 5HT2A และยับยั้งการเข้าสู่เซลล์แอสโตรไซต์ของ JCV Mefloquine ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของ JCV ในหลอดทดลอง ผู้ป่วยรายนี้คงความคงตัวทางคลินิกนานกว่า 2 ปี⁹⁾

อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการยืนยันประสิทธิภาพของเมฟโลควินในการทดลองทางคลินิก และจำเป็นต้องมีการตรวจสอบในการทดลองขนาดใหญ่

แนวโน้มการวิจัยอื่นๆ

Oxindole GW-5074 : สารประกอบที่ยับยั้งเส้นทางสัญญาณ MAPK-ERK และยับยั้งการเพิ่มจำนวนของ JCV อยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิก ²⁾
มาราวิรอค (CCR5 antagonist) : มีสมมติฐานว่าลดความรุนแรงของ PML-IRIS แต่ยังไม่มีการยืนยันประสิทธิผลทางคลินิก ⁶⁾
ซิโดโฟเวียร์ : นิวคลีโอไทด์แอนะล็อก มีรายงานผู้ป่วยที่บ่งชี้ถึงประสิทธิผล แต่การทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่ไม่ยืนยันประสิทธิผล ⁷⁾
การรับรู้ PML ที่เกี่ยวข้องกับ epcoritamab: มีรายงาน PML ครั้งแรกจากแอนติบอดีคู่จำเพาะ CD3xCD20 ซึ่งชี้ให้เห็นถึงความสำคัญของการประเมินความเสี่ยงของยาภูมิคุ้มกันบำบัดชนิดใหม่⁴⁾
ทิศทางในอนาคตคาดว่าจะมีการบำบัดร่วมกับ ICI การพัฒนาวัคซีน JCV และการตรวจมาตรฐานของแอนติบอดีต่อต้าน JCV สำหรับยาภูมิคุ้มกันบำบัดชนิดต่างๆ⁴⁾

8. เอกสารอ้างอิง

Badura B, Barczak S, Mikula T, Wiercinska-Drapalo A. Rapid-progressing progressive multifocal leukoencephalopathy in two patients newly diagnosed with HIV: case series and review of literature. J Neurovirol. 2023;29(1):8-14.
Zahir Hussain S, Sunmboye KO. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Mimicking a Cerebral Vasculitis Flare. Cureus. 2023;15(6):e41094.
Gone J, Fontaine T, Kumar G. A rare case of progressive multifocal leukoencephalopathy. Radiol Case Rep. 2024;19(10):4654-4658.
Iseki C, Nakamichi K, Ishizawa K, et al. A Case of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Caused by Epcoritamab. Cureus. 2024;16(10):e71655.
Bergmans B, Roks G, van Puijenbroek E, de Vries E, Murk JL. Progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatoid arthritis and biological therapies: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2025;19:72.
Breville G, Koralnik IJ, Lalive PH. Brainstem progressive multifocal leukoencephalopathy. Eur J Neurol. 2021;28(3):1016-1021.
Demirbuga A, Kaba O, Hancierli Torun S, et al. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in Children with Primary and Secondary Immune Deficiency. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2021;34(3):109-111.
Lambert N, Dauby S, Dive D, Sadzot B, Maquet P. Atezolizumab Treatment for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. Emerg Infect Dis. 2022;28(1):253-255.
Wang X, Chen J, Gong J, Wu Y, Liu X. JC virus-induced progressive multifocal leukoencephalopathy in a presumably healthy patient. BMC Neurol. 2022;22:462.