Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch das zur Familie der Polyomaviridae gehörende JC-Virus (John-Cunningham-Virus; JCV) verursacht wird. JCV liegt bei 50–70 % der Bevölkerung latent vor, aber für die Entwicklung einer PML ist in der Regel ein immunsupprimierter Zustand erforderlich.
Die Prävalenz von PML in der Allgemeinbevölkerung beträgt 0,22 pro 100.000 Personen, die Inzidenz 0,11 pro 100.000 Personen. Bei HIV-Infizierten (insbesondere mit CD4-positiven T-Lymphozyten unter 200 Zellen/µL) ist das Erkrankungsrisiko deutlich erhöht. Die Mortalität der HIV-assoziierten PML erreicht nach einem Jahr bis zu 30 % und nach zwei Jahren 50–60 %1). Die Einführung der antiretroviralen Therapie (ART) hat die mediane Überlebenszeit von 0,4 Jahren auf 1,8 Jahre verbessert1).
Die Inzidenz der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bei Autoimmunerkrankungen beträgt 0,4 bis 4,0 pro 100.000 Personen, und Medikamente wie Rituximab und Natalizumab können ebenfalls PML auslösen. Die Inzidenz der Natalizumab-assoziierten PML ist mit 3,94 pro 1.000 Patienten am höchsten 4). Bei der Rituximab-assoziierten PML wurde bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom eine Inzidenz von 2,89 pro 1.000 Patientenjahren berichtet 4).
Die neuroophthalmologischen Befunde der PML sind wichtige diagnostische Hinweise. Die häufigsten Befunde sind:
Die Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung ist mit 0,22 pro 100.000 Personen äußerst selten. Bei HIV-Positiven ist die Häufigkeit jedoch deutlich höher, und selbst in der ARV-Ära beträgt die 1-Jahres-Sterblichkeit bis zu 30 % 1). Bei Natalizumab-Anwendern tritt sie mit etwa 4 Fällen pro 1.000 Personen relativ häufig auf 4).
Die neurologischen Symptome der PML sind je nach Lokalisation der demyelinisierenden Läsionen vielfältig. Der Beginn ist subakut, was sie von akuten Schüben der Multiplen Sklerose unterscheidet.
Während der Anwendung von Immunmodulatoren bei Multipler Sklerose (MS) muss zwischen PML und einem MS-Schub unterschieden werden. Die Unterscheidungsmerkmale sind unten aufgeführt.
| Merkmal | MS-Schub | PML |
|---|---|---|
| Beginn | Akut | Subakut |
| Hauptsymptome | Sehnervenschädigung, Pyramidenbahnstörung | Veränderter Geisteszustand, Hemiparese |
| MRI-Läsionsort | Periventrikulär | Subkortikal |
| Klinischer Verlauf | Erholung möglich | Erholung schwierig |
Die häufigste ist die homonyme Hemianopsie durch eine Läsion des Okzipitallappens. Bei Befall beider Okzipitallappen kann es zu kortikaler Blindheit kommen. Hirnstammläsionen verursachen Nystagmus und horizontale Doppelbilder durch Abduzensparese 6). Bei parietotemporalen Läsionen wurden auch Balint-Syndrom und hemispatialer Neglect berichtet 4).
Das JC-Virus (JCV) ist ein DNA-Virus aus der Familie der Polyomaviridae. Es besitzt ein ikosaedrisches Kapsid ohne Hülle, das doppelsträngige zirkuläre DNA enthält. Die Erstinfektion erfolgt meist im Kindesalter, wobei Tonsillen und Gastrointestinaltrakt als primäre Infektionsorte gelten. Nach der Infektion persistiert das Virus in Nieren, lymphatischem Gewebe und peripheren Blutleukozyten. JCV-DNA wurde auch in Oligodendrozyten und Astrozyten nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass das Gehirn ein möglicher Ort der Latenz ist.
Infektionen
HIV-Infektion : Der größte Risikofaktor. Bei einer CD4-positiven T-Lymphozytenzahl unter 200 Zellen/µL steigt das Erkrankungsrisiko deutlich an1).
Deutlich erniedrigtes CD4/CD8-Verhältnis : Dies ist eine immunologische Prädisposition für die Entwicklung einer PML1).
Autoimmunität und Medikamente
Rheumatoide Arthritis, SLE, CED usw. : Sowohl die Grunderkrankung als auch die immunsuppressive Therapie sind Risikofaktoren.
Natalizumab : PML-Inzidenz von 3,94 pro 1.000 Personen, höchstes Risiko4).
Rituximab : 57 Fälle von HIV-negativer PML berichtet, Letalität 90 %2). Bei RA-Patienten treten 92 % der Biologika-assoziierten PML unter Rituximab oder TNF-Inhibitoren auf5).
Epcoritamab : CD3xCD20-bispezifischer Antikörper. Erster berichteter Fall mit PML4).
Hämatologische Malignome
Lymphoproliferative Erkrankungen : geschätzte Häufigkeit 0,07 %. 1-Jahres-Mortalität 39,2 %5).
Chronische lymphatische Leukämie: Die Lymphopenie nach Chemotherapie ist ein Auslöser8).
Follikuläres Lymphom: Eine anhaltende Lymphopenie durch wiederholte Chemotherapie ist ein Risiko 4).
PML bei immunkompetenten Personen ist selten, wurde aber berichtet 9). Eine altersbedingte Abnahme der Immunfunktion oder eine unentdeckte latente Immunsuppression könnte beteiligt sein.
Natalizumab hat das höchste Risiko (Inzidenz 3,94 pro 1.000 Personen) 4). Auch Biologika wie Rituximab, TNF-Hemmer und Epratuzumab erhöhen das Risiko 2)4)5). Lymphopenie durch zytotoxische Chemotherapeutika ist ebenfalls ein wichtiger Risikofaktor.
Die Diagnose von PML basiert auf den diagnostischen Kriterien der Neuroinfectious Disease Section der American Academy of Neurology (AAN).
Gesicherte Diagnose
Hirnbiopsie mit Bestätigung aller drei folgenden Befunde.
Demyelinisierung : ausgedehnter Zerfall der Markscheiden in der weißen Substanz.
Missgebildete Astrozyten : abnorme Morphologie reaktiver Astrozyten.
Oligodendrozyten mit Kerneinschlüssen : mit JCV infizierte Zellen.
Zusätzlich ist der Nachweis von JCV-DNA oder -Protein erforderlich.
Nahezu sicher
Wenn beide der folgenden Bedingungen erfüllt sind.
JCV-PCR positiv im Liquor : Nachweis von JCV-DNA im Liquor.
Charakteristische klinische und MRT-Befunde : Multifokale Demyelinisierung der subkortikalen weißen Substanz.
Verdacht
Wenn beide der folgenden Bedingungen erfüllt sind.
Charakteristische klinische und MRT-Befunde vorhanden : aber keine JCV-DNA im Liquor nachweisbar.
Keine geeignete Alternativdiagnose : Andere Ursachen wurden ausgeschlossen.
Die JCV-DNA-PCR im Liquor ist der Schlüssel zur klinischen Diagnose. Die PCR-Sensitivität beträgt jedoch etwa 58 %, und der erste Test kann negativ ausfallen 5). In einem Fall wurde nach einer ersten negativen PCR bei einer zweiten Liquoruntersuchung JCV positiv (116 IU/mL) nachgewiesen, was zur endgültigen Diagnose führte 5). Bei starkem klinischem Verdacht auf PML ist eine Wiederholung der Untersuchung wichtig.
Die MRT des Kopfes ist die bildgebende Methode der ersten Wahl bei Verdacht auf PML.
Die folgenden charakteristischen Bildgebungsbefunde wurden berichtet.
Auf den Hirnstamm begrenzte PML-Läsionen sind äußerst selten, aber eine Literaturübersicht berichtet über 10 Fälle6). Subtentorielle Läsionen treten bei 27,4 % aller medikamentenbedingten PML-Fälle auf6).
Bei Patienten, die Medikamente mit PML-Risiko erhalten, kann vor Behandlungsbeginn und alle sechs Monate eine regelmäßige Blutuntersuchung auf JCV-DNA durchgeführt werden. Bei Patienten unter Natalizumab wird eine Risikostratifizierung anhand des Anti-JCV-Antikörper-Index durchgeführt 4).
Derzeit gibt es keine etablierte spezifische Anti-JCV-Therapie für PML. Die Grundlage der Behandlung ist die Wiederherstellung der Immunfunktion.
Eine schnelle Einführung einer kombinierten antiretroviralen Therapie (cART) wird empfohlen. Durch die Einführung von ARV verbesserte sich die mediane Überlebenszeit bei PML von 0,4 auf 1,8 Jahre 1). Die Zusammenarbeit mit einem Infektiologen ist wichtig.
Ein sofortiges Absetzen von Immunsuppressiva wird empfohlen2)5). Eine Übersicht von 27 Fällen von Biologika-assoziierter PML bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigte eine durchschnittliche Verzögerung von 2,5 Monaten zwischen Symptombeginn und Diagnose5). Ein frühzeitiges Absetzen des Medikaments ist für die Verbesserung der Überlebensrate unerlässlich.
Nach Beginn einer cART oder Absetzen von Immunsuppressiva kann es zu einer paradoxen klinischen Verschlechterung kommen. Dies wird als PML-IRIS (PML-Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) bezeichnet, eine überschießende Reaktion des Immunsystems auf eine hohe Antigenlast. Die Behandlung erfolgt mit Kortikosteroiden.
Derzeit gibt es keine etablierte spezifische Therapie gegen JCV. Bei HIV-Patienten ist die Immunwiederherstellung durch cART, bei Nicht-HIV-Patienten das Absetzen von Immunsuppressiva die beste Strategie. Für neue Behandlungen wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren siehe den Abschnitt „Aktuelle Forschung“.
JCV infiziert normalerweise erstmals im jungen Alter. Die Erstübertragung erfolgt vermutlich durch engen zwischenmenschlichen Kontakt oder über kontaminierte Gegenstände (Fomiten). Die Mandeln gelten als Ort der Latenz nach der ersten Exposition, und der Gastrointestinaltrakt könnte ebenfalls ein wichtiger Ort der Erstinfektion sein.
Bei immunkompetenten Personen führt eine JCV-Infektion selten zu einer Erkrankung, aber das latente Virus persistiert häufig. In diesem Zustand ist JCV-DNA nachweisbar, jedoch nicht auf Proteinebene (Indikator für aktive Transkription). Vor der Reaktivierung persistiert JCV latent in Nieren, lymphatischem Gewebe und peripheren Blutleukozyten. JCV-DNA wurde auch in Oligodendrozyten und Astrozyten nachgewiesen, sodass das Gehirn ebenfalls als Latenzort gilt.
Der Lebenszyklus von JCV ist durch 12 Schritte gekennzeichnet.
Die Pathogenese der JCV-Reaktivierung hängt mit dem Vorliegen einer Immunsuppression zusammen. Die Assoziation mit einer HIV-1-Infektion ist am stärksten, und es wird angenommen, dass das Tat-Regulatorprotein von HIV-1 die Replikation der JCV-DNA stimuliert. Es wurde vermutet, dass Oligodendrozyten, die latente JCV-DNA tragen, das Tat-Protein stark absorbieren.
Die Lyse von Oligodendrozyten durch JCV ist die Ursache der Demyelinisierung. Wenn die Myelinscheide zerstört wird, ist die saltatorische Erregungsleitung nicht mehr möglich, was zu Nervenleitungsstörungen führt. Zahlreiche demyelinisierte Bereiche verschmelzen und führen zu einer ausgedehnten Zerstörung der weißen Substanz, bevor die Abbauprodukte von Makrophagen phagozytiert werden.
Die Hirnbiopsie zeigt die folgenden charakteristischen pathologischen Befunde.
Die Pathophysiologie der PML beinhaltet eine Immunerschöpfung über den PD-1-Signalweg, und die Reaktivierung der JCV-Immunität durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) wird versucht.
Lambert et al. (2022) verabreichten einer Patientin mit PML nach Behandlung einer chronischen lymphatischen Leukämie (77-jährige Frau, CD4=280 Zellen/µL) den Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab (1.200 mg alle 3 Wochen). Innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn zeigte sich eine Besserung der Aphasie und der kognitiven Funktionen, und die JCV-Last im Liquor sank dramatisch von 733.845 Kopien/mL auf 945 Kopien/mL. Allerdings traten ein Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) und schwere immunvermittelte Nebenwirkungen (Hautausschlag, AV-Block, Krampfanfälle) auf, die eine hochdosierte Methylprednisolon-Therapie erforderlich machten. Durch die Unterdrückung der JCV-spezifischen T-Zell-Antwort durch Steroide kam es schließlich zu einem erneuten Aufflammen der PML und zum Tod 8).
Pembrolizumab (Anti-PD-1-Antikörper) und Nivolumab haben ebenfalls in einigen Fällen Wirksamkeit gezeigt, aber die Behandlung von IRIS und immunvermittelten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der ICI-Therapie bleibt eine Herausforderung.
Wang et al. (2022) behandelten eine 67-jährige immunkompetente PML-Patientin mit einer Kombination aus Mirtazapin (15 mg/Tag) und Mefloquin (250 mg/Woche). Mirtazapin blockiert den 5HT2A-Rezeptor und hemmt das Eindringen von JCV in Astrozyten. Mefloquin hemmt die JCV-Replikation in vitro. Die Patientin blieb über zwei Jahre klinisch stabil9).
Die Wirksamkeit von Mefloquin wurde jedoch in klinischen Studien nicht bestätigt und muss in großen Studien überprüft werden.
