Progresif multifokal lökoensefalopati (PML), poliomavirüs ailesine ait JC virüsünün (John Cunningham virüsü; JCV) neden olduğu merkezi sinir sistemi demiyelinizan hastalığıdır. JCV, nüfusun %50-70’inde latent enfeksiyon halinde bulunur, ancak PML gelişimi için genellikle immünosupresyon durumu gereklidir.
Genel popülasyonda PML prevalansı 100.000 kişide 0,22, insidansı ise 100.000 kişide 0,11’dir. HIV ile enfekte kişilerde (özellikle CD4 pozitif T lenfosit sayısı 200 hücre/µL’nin altında olanlarda) gelişme riski belirgin şekilde artar. HIV ile ilişkili PML’de mortalite 1 yılda %30’a, 2 yılda %50-60’a ulaşır1). Antiretroviral tedavinin (ARV) başlatılmasıyla medyan sağkalım 0,4 yıldan 1,8 yıla iyileşmiştir1).
Otoimmün hastalıklara bağlı PML insidansı 100.000 kişide 0,4-4,0 olup, rituksimab ve natalizumab gibi ilaçlar da PML’yi tetikleyebilir. Natalizumab ilişkili PML insidansı tüm hastalarda 1.000 kişide 3,94 ile en yüksektir4). Rituksimab ilişkili PML’de non-Hodgkin lenfoma hastalarında 1.000 hasta-yılı başına 2,89 insidans bildirilmiştir4).
PML’nin nöro-oftalmolojik bulguları tanı için önemli ipuçları sağlar. En yaygın bulgular şunlardır:
Genel popülasyonda prevalansı 100.000 kişide 0,22 olup son derece nadirdir. Ancak HIV pozitiflerde sıklık belirgin şekilde yüksektir ve ARV döneminde bile 1 yıllık mortalite %30’a kadar ulaşır1). Natalizumab kullananlarda ise 1.000 kişide yaklaşık 4 vaka ile nispeten sık görülür4).
PML’nin nörolojik belirtileri, demiyelinizan lezyonların yerine bağlı olarak çeşitlidir. Başlangıç subakuttur ve bu, akut başlangıçlı multipl skleroz ataklarından ayırt edici bir özelliktir.
Multipl skleroz (MS) için immünomodülatör ilaç kullanımı sırasında PML ile MS atağını ayırt etmek gerekir. İkisi arasındaki ayırıcı noktalar aşağıda gösterilmiştir.
| Özellik | MS nüksü | PML |
|---|---|---|
| Başlangıç şekli | Akut | Subakut |
| Ana belirtiler | Optik sinir hasarı, piramidal yol hasarı | Mental durum değişikliği, hemiparezi |
| MRG lezyon bölgesi | Periventriküler | Subkortikal |
| Klinik seyir | İyileşme var | İyileşme zor |
Oksipital lob lezyonlarına bağlı homonim hemianopsi en sık görülendir. Bilateral oksipital loblar etkilendiğinde kortikal körlük gelişir. Beyin sapı lezyonlarında nistagmus ve abdusens sinir felcine bağlı horizontal diplopi oluşur6). Parietotemporal lob lezyonlarında Balint sendromu ve hemispatial ihmal de bildirilmiştir4).
JC virüsü (JCV), Polyomaviridae ailesine ait bir DNA virüsüdür. Zarfı olmayan ikosahedral kapsid içinde çift sarmallı dairesel DNA bulundurur. Genellikle genç yaşta ilk enfeksiyona neden olur ve bademcikler ile gastrointestinal sistem ilk enfeksiyon bölgeleri olarak kabul edilir. Enfeksiyon sonrası böbrekler, lenfoid doku ve periferik kan lökositlerinde latent kalır. Oligodendrositler ve astrositlerde de JCV DNA’sı tespit edilmiştir; beyin de latent bölgelerden biri olabilir.
Enfeksiyonlar
HIV enfeksiyonu: En büyük risk faktörüdür. CD4 pozitif T lenfosit sayısı 200 hücre/µL’nin altında olduğunda gelişme riski belirgin şekilde artar1).
CD4/CD8 oranında belirgin düşüş: PML gelişimi için immünolojik bir yatkınlık oluşturur1).
Otoimmünite ve İlaçlar
Romatoid artrit, SLE, IBD vb.: Hem altta yatan hastalık hem de immünosupresif tedavi risk oluşturur.
Natalizumab: 1000 kişide 3,94 PML insidansı ile en yüksek risk 4).
Rituksimab: 57 HIV negatif PML vakasında %90 mortalite 2). RA hastalarında biyolojik ajan ilişkili PML’lerin %92’si rituksimab veya TNF inhibitörü kullanımı sırasında görülür 5).
Epkoritamab: CD3xCD20 çift spesifik antikor. PML ile ilk bildirilen vaka 4).
Kan kanseri
Lenfoproliferatif hastalıklar: Tahmini sıklık %0.07. 1 yıllık mortalite %39.2 5).
Kronik lenfositik lösemi: Kemoterapi sonrası lenfopeni tetikleyicidir 8).
Foliküler lenfoma: Tekrarlayan kemoterapiye bağlı kalıcı lenfositopeni risk oluşturur4).
Bağışıklık sistemi normal olan kişilerde PML nadir görülse de bildirilmiştir9). Yaşlanmaya bağlı bağışıklık fonksiyonunda azalma veya tespit edilmemiş gizli immün baskılanma rol oynayabilir.
Natalizumab en yüksek riski taşır (insidans 1000 kişide 3.94) 4). Rituksimab, TNF inhibitörleri, epkoritamab gibi biyolojik ajanlar da riski artırır 2)4)5). Sitotoksik kemoterapi ilaçlarına bağlı lenfopeni de önemli bir risk faktörüdür.
PML tanısı, Amerikan Nöroloji Akademisi (AAN) Nöroenfeksiyöz Hastalıklar Bölümü’nün tanı kriterlerine dayanır.
Kesin tanı
Beyin biyopsisi ile aşağıdaki 3 bulgunun tümü doğrulanır.
Demiyelinizasyon: Beyaz cevherde yaygın miyelin yıkımı.
Anormal astrositler: Reaktif astrositlerin anormal morfolojisi.
Nükleer inklüzyon cisimcikleri içeren oligodendrositler: JCV ile enfekte hücreler.
Ek olarak JCV DNA veya proteininin saptanması gereklidir.
Neredeyse kesin
Aşağıdakilerin her ikisi de karşılanıyorsa.
BOS’ta JCV PCR pozitifliği: BOS’ta JCV DNA’sının saptanması.
Karakteristik klinik ve MRG bulguları: Subkortikal beyaz cevherde multifokal demiyelinizasyon.
Şüpheli
Aşağıdakilerin her ikisinin de karşılanması durumunda.
Karakteristik klinik ve MRG bulguları mevcut: Ancak BOS’ta JCV DNA saptanmadı.
Uygun alternatif tanı yok: Diğer nedenler dışlanır.
BOS’ta JCV DNA PCR, klinik tanının temelidir. Ancak PCR duyarlılığı yaklaşık %58’dir ve ilk testte negatif olabilir 5). Bazı olgularda ilk PCR negatifken ikinci BOS incelemesinde JCV pozitif (116 IU/mL) saptanarak kesin tanı konulmuştur 5). Klinik olarak PML’den güçlü şüphe duyuluyorsa tekrar test önemlidir.
Kafa MRG’si, PML’den şüphelenildiğinde ilk tercih edilen görüntüleme yöntemidir.
Karakteristik görüntüleme bulguları aşağıda raporlanmıştır.
Beyin sapına sınırlı PML lezyonları oldukça nadirdir, ancak literatür taramasında 10 vaka bildirilmiştir6). İnfratentoriyal lezyonlar, ilaca bağlı PML’nin %27.4’ünde görülür6).
PML riski taşıyan ilaçları kullanan hastalarda, tedavi başlangıcından önce ve her 6 ayda bir JCV DNA için düzenli kan testi yapılabilir. Natalizumab kullanan hastalarda anti-JCV antikor indeksi ile risk sınıflandırması yapılmaktadır4).
PML için şu anda kanıtlanmış spesifik bir anti-JCV tedavisi bulunmamaktadır. Tedavinin temeli bağışıklık fonksiyonunun iyileştirilmesidir.
Kombine antiretroviral tedavinin (cART) hızlı bir şekilde başlatılması önerilir. ARV’nin başlatılmasıyla PML’de medyan sağkalım süresi 0,4 yıldan 1,8 yıla iyileşmiştir1). Enfeksiyon hastalıkları uzmanı ile iş birliği önemlidir.
İmmünsüpresif ilaçların derhal kesilmesi önerilir2)5). Romatoid artritli hastalarda biyolojik ajanlarla ilişkili 27 PML vakasının incelenmesinde, semptom başlangıcından tanıya kadar ortalama 2,5 aylık bir gecikme olduğu görülmüştür5). Erken ilaç kesilmesi sağkalım oranını artırmak için esastır.
cART başlatılması veya immünsüpresif ilaçların kesilmesinden sonra paradoksal klinik kötüleşme meydana gelebilir. Buna PML-IRIS (PML-immün rekonstitüsyon inflamatuar sendromu) denir ve büyük antijen yüküne karşı bağışıklık sisteminin aşırı tepkisidir. Kortikosteroid tedavisi ile tedavi edilir.
Şu anda JCV’ye karşı kanıtlanmış spesifik bir tedavi yoktur. HIV hastalarında cART ile bağışıklığın düzeltilmesi, HIV dışı hastalarda ise immünosupresif ilaçların kesilmesi en iyi stratejidir. İmmün kontrol noktası inhibitörleri gibi yeni tedaviler için “En son araştırmalar” bölümüne bakınız.
JCV genellikle genç yaşta ilk enfeksiyona neden olur. İlk bulaşmanın yakın kişisel temas veya fomitler yoluyla yayıldığı düşünülmektedir. Bademcikler, ilk maruziyet sonrası latent bölge olarak kabul edilir ve gastrointestinal sistem de olası bir ilk enfeksiyon bölgesidir.
Bağışıklık sistemi normal olan kişilerde JCV enfeksiyonu nadiren hastalığa neden olur, ancak uykuda olan virüs sıklıkla kalıcı hale gelir. Bu durumda JCV DNA’sı tespit edilebilir, ancak protein düzeyi (aktif transkripsiyon göstergesi) tespit edilmez. Reaktivasyon öncesinde JCV, böbreklerde, lenf dokusunda ve periferik kan lökositlerinde latent olarak bulunur. Oligodendrositler ve astrositlerde de JCV DNA’sı tespit edilmiştir ve beyin de latent bölgelerden biri olarak kabul edilir.
JCV’nin yaşam döngüsü 12 aşama ile karakterize edilir.
JCV reaktivasyonunun patogenezi immünosupresyon varlığı ile ilişkilidir. HIV-1 enfeksiyonu ile en güçlü bağlantıya sahiptir ve HIV-1 Tat düzenleyici proteininin JCV DNA replikasyonunu uyardığı düşünülmektedir. Latent JCV DNA’sı taşıyan oligodendrositlerin Tat proteinini güçlü bir şekilde absorbe ettiği öne sürülmüştür.
JCV’nin oligodendrositleri lize etmesi demiyelinizasyonun temelini oluşturur. Miyelin kılıfı tahrip olduğunda sıçrayıcı iletim gerçekleşemez ve sinir iletim bozukluğu ortaya çıkar. Çok sayıda demiyelinize alan birleşir ve makrofajlar tarafından yıkım ürünlerinin fagositozundan önce yaygın beyaz madde yıkımına yol açar.
Beyin biyopsisinde aşağıdaki patolojik bulgular karakteristiktir.
PML patogenezinde PD-1 yolu aracılı immün tükenme rol oynar ve immün kontrol noktası inhibitörleri (ICI) ile JCV immünitesinin yeniden aktive edilmesi denenmektedir.
Lambert ve ark. (2022), kronik lenfositik lösemi tedavisi sonrası PML gelişen bir hastaya (77 yaşında kadın, CD4=280 hücre/µL) anti-PD-L1 antikoru atezolizumab (1.200 mg, 3 haftada bir) uyguladı. Tedavinin ilk haftasında afazi ve bilişsel işlevlerde düzelme gözlendi ve BOS’ta JCV miktarı 733.845 kopya/mL’den 945 kopya/mL’ye dramatik şekilde azaldı. Ancak tedaviye bağlı olarak immün rekonstitüsyon inflamatuar sendromu (IRIS) ve ciddi immün ilişkili advers olaylar (döküntü, AV blok, konvülsiyon) ortaya çıktı ve yüksek doz metilprednizolon gerekti. Steroidlerin JCV’ye özgü T hücre yanıtını baskılaması nedeniyle sonuçta PML tekrar kötüleşti ve hasta öldü 8).
Pembrolizumab (anti-PD-1 antikoru) ve nivolumabın bazı vakalarda etkili olduğu bildirilmiştir, ancak ICI tedavisine bağlı IRIS ve immünle ilişkili advers olayların yönetimi zorluk teşkil etmektedir.
Wang ve ark. (2022), immün sistemi normal olan 67 yaşındaki bir kadın PML hastasına mirtazapin (15 mg/gün) ve meflokin (250 mg/hafta) kombinasyon tedavisi uygulamıştır. Mirtazapin, 5HT2A reseptörlerini bloke ederek JCV’nin astrositlere girişini inhibe eder. Meflokin, in vitro olarak JCV replikasyonunu baskılar. Bu hasta iki yıldan fazla bir süre klinik olarak stabil kalmıştır9).
Ancak meflokinin klinik çalışmalarda etkinliği doğrulanmamıştır ve büyük ölçekli çalışmalarla doğrulanması gerekmektedir.
