급성 삼출성 다형성 난황황반증 (AEPVM)

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 급성 삼출성 다형 난황황반증(AEPVM)은 양안성 다발성 난황 모양 망막하 병변을 특징으로 하는 극히 드문 망막 질환입니다.
• 특발성과 부종양성(악성 종양·면역관문억제제 관련)의 두 가지 유형으로 분류됩니다.
• 자가형광검사(FAF)는 진단의 핵심 검사이며, 난황상 물질의 높은 자가형광이 특징적입니다. ¹⁾
• Best 난황상 황반 이영양증 등 유사 질환과의 감별에 유전자 검사(차세대 염기서열 분석)가 중요합니다. ¹⁾
• 특발성은 자가 제한성 질환으로, 대부분의 증례에서 시력이 자연 회복됩니다.
• 부종양성에서는 원발 종양 발견 전에 안구 증상이 먼저 나타날 수 있습니다.
• 문헌상 특발성 증례 보고는 약 20예에 불과하며, 극히 드문 질환입니다. ¹⁾

1. 급성 삼출성 다형 난황상 황반병증이란?

급성 삼출성 다형 난황상 황반병증(Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy; AEPVM)은 장액성 망막박리에 일치하는 양안성의 다발성 황백색 망막하 병변을 특징으로 하는 드문 망막 질환입니다. 1988년 Gass 등이 처음 보고했습니다(Trans Am Ophthalmol Soc 1988).

발병 연령은 13~69세로 다양하며, 성별 차이는 없습니다. ¹⁾ 주로 백인에서 발생하지만 다른 인종에서도 보고되었습니다. 문헌상 특발성 증례는 약 20예로 매우 적습니다. ¹⁾

AEPVM은 병인에 따라 다음 두 가지 유형으로 분류됩니다.

• 특발성: 바이러스 감염이나 자가면역 기전이 관여하는 것으로 생각됩니다.
• 부종양성: 악성 종양이나 면역관문억제제가 원인이 됩니다.

본 질환은 ICD-10에서 H35.89(기타 명시된 망막 질환)로 분류됩니다.

Q AEPVM은 얼마나 드문 질환인가요?

A

특발성 AEPVM의 문헌 보고는 약 20예에 불과하며, 극히 드문 질환입니다. ¹⁾ 부종양성을 포함하면 보고 예가 늘어나고 있지만, 두 유형 모두 전 세계적으로 증례 수가 적습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

• 양안 시력 저하: 아급성으로 발병하여 수주에 걸쳐 진행됩니다. ¹⁾
• 시야 흐림: 양안에 흔히 발생합니다.
• 변시증: 황반부 병변에 동반되어 나타납니다.
• 두통: 특발성 AEPVM의 급성기에 나타날 수 있습니다.

임상 소견

주요 안저 소견은 양안 대칭성, 다발성의 황백색 망막하 병변입니다. 병변의 형태는 다양하며 원형, 타원형, 곡선형 등 다양한 형태를 보입니다. 주로 황반부에 위치하지만 혈관궁을 따라 수포양 병변이 관찰되기도 합니다. ¹⁾

병변 내의 난황양 물질은 중력에 따라 아래로 침전되어 반월상의 액면 형성(가성 전방축농)을 나타낼 수 있습니다. ¹⁾ 유리체 염증이나 혈관염 소견은 없으며 시신경 유두 이상도 동반되지 않습니다. ¹⁾

급성기와 회복기에는 안저 소견이 다릅니다. 아래에 두 단계의 소견을 제시합니다.

급성기와 회복기의 비교는 아래와 같습니다.

단계	안저 소견	시력
급성기	다발성 난황양 병변 + 장액성 망막박리	저하
회복기	장액 소실 → 난황양 물질의 하방 침전	호전 경향

3. 원인 및 위험 요인

AEPVM은 특발성과 부종양성의 두 가지 유형으로 분류되며, 각각 다른 원인과 병태를 가집니다.

특발성

감염 선행력: 바이러스 전구 증상(HCV, 콕사키 B형, EBV, HIV, COVID-19), 매독, 라임병 등의 감염이 선행할 수 있습니다.

안외상: 발병 전 안외상이 유발 요인이 되는 경우가 보고되었습니다.

자가면역 가설: 급성기에 항퍼옥시레독신3(PRDX3) 항체가 검출되고 관해 후 소실되는 것으로 나타났습니다. RPE 및 시세포 단백질에 대한 자가항체가 병태에 관여하는 것으로 생각됩니다.

원인 불명례: 전신 검사 및 유전자 검사가 모두 음성인 순수 특발성 예도 존재합니다. ¹⁾

부종양성

흑색종: 피부 흑색종 및 맥락막 흑색종이 가장 흔한 원인 악성 종양입니다.

기타 악성 종양: 폐암, 유방암, 결장암 등과의 연관성이 보고되었습니다.

면역관문억제제: BRAF 억제제(베무라페닙, 다브라페닙) 및 PD-1 억제제(펨브롤리주맙, 니볼루맙) 사용과 관련하여 발병하는 경우가 있습니다.

발병 기전: 종양 항원과 망막 항원의 교차 반응(분자 모방)에 의해 RPE 및 시세포에 대한 자가면역 반응이 유발되는 것으로 생각됩니다.

진료 및 경과 관찰 안내

원인 불명의 양안 시력 저하 또는 안개 시야가 발생한 경우, 즉시 안과를 방문하십시오. AEPVM 진단에는 전신 검사(악성 종양 배제)가 필수적이며, 내과·종양내과와의 협력이 중요할 수 있습니다. 이미 악성 종양 치료 중이며 면역관문억제제를 사용 중인 경우, 시력 변화가 있으면 반드시 담당 의사에게 알리십시오.

4. 진단 및 검사 방법

Torres-Costa S, Penas S, Carneiro Â, et al. Idiopathic Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy: Insight into Imaging Features and Outcomes. Case Rep Ophthalmol Med. 2020;2020:7254038. Figure 1 and Figure 2. PMID: 32082665; PMCID: PMC7008265. DOI: 10.1155/2020/7254038. License: CC BY 4.0.

양안의 안저 사진과 OCT를 나란히 배치한 그림입니다. 황반부 병변의 분포와 망막하 변화를 한눈에 파악할 수 있습니다.

AEPVM의 진단은 제외 진단이며, 유사 질환을 체계적으로 배제하는 과정이 필요합니다. 다중 양상 영상 검사의 조합이 진단의 핵심입니다. ¹⁾

영상 검사

OCT(광간섭단층촬영) : 돔 모양의 신경감각망막박리와 고반사 또는 등반사의 망막하 침착물을 검출합니다. 회복기에는 장액 소실과 RPE 재접착을 확인할 수 있습니다. 타원체층(ellipsoid zone)의 비후도 관찰됩니다. ¹⁾

FAF(자가형광검사) : 난황양 물질이 고자가형광을 나타냅니다. 진단에 가장 중요한 검사입니다. ¹⁾ 리포푸신 및 형광 색소 축적을 반영합니다.

FA(형광안저혈관조영술) : 난황양 물질은 저형광 또는 무형광을 나타냅니다. FAF와 반전된 패턴을 보이는 점이 특징적입니다. 누출 소견은 보이지 않습니다.

기능·유전자 검사

EOG(안전도) : Arden 비율 감소가 관찰되며, RPE 기능 부전을 반영합니다.

ERG(망막전위도) : 진폭 감소가 나타날 수 있습니다.

유전자 검사 : 차세대염기서열분석 패널을 통한 BEST1·PRPH2 변이 검색이 중요합니다. 이러한 변이가 음성인 경우 Best 난황양 황반이영양증을 배제할 수 있습니다. ¹⁾

전신 검사 : 악성 종양 배제를 위한 전신 정밀 검사가 필수입니다. ¹⁾

FA와 자가형광검사(FAF)의 역전 패턴은 이 질환의 특징적인 소견입니다.

소견	FA	FAF
난황양 물질	저형광	고자가형광
장액 부분	경도 고형광	형광 없음

감별 진단

AEPVM은 다음 질환들과의 감별이 중요합니다.

• 베스트 난황황반이영양증(BVMD): 유전자 검사(BEST1 돌연변이)로 감별합니다. AEPVM은 BEST1 돌연변이가 없습니다. ¹⁾
• 성인 발병 중심와 난황이영양증(AVMD): PRPH2 돌연변이 유무로 감별합니다.
• 보그트-고야나기-하라다병(VKH): FA에서 시신경유두의 강한 형광과 핀포인트 누출이 두드러집니다. AEPVM은 누출이 없다는 점에서 감별할 수 있습니다.
• 원발성 유리체망막 림프종: AEPVM에 비해 비대칭성이 더 흔하고 유리체 혼탁을 동반하는 경우가 많습니다.

Q Best병(Best 난황형 황반 이영양증)과 어떻게 감별하나요?

A

Best병은 BEST1 유전자 돌연변이에 의한 유전 질환으로 유전자 검사로 감별할 수 있습니다. AEPVM에서는 차세대 염기서열 분석 유전자 검사에서 BEST1 및 PRPH2 돌연변이가 음성입니다. ¹⁾ 또한 발병 경과(급성 발병인지 완만한지)와 가족력도 감별에 도움이 됩니다.

5. 표준 치료법

AEPVM에 대해 확립된 약물 요법은 없습니다. 특발성 AEPVM은 자가 제한성 질환으로 자연 경과를 통해 회복이 기대됩니다.

• 경과 관찰이 기본: 정기적인 안저 검사와 OCT 모니터링을 시행합니다. Fernandes 등의 보고에 따르면 6개월 후 완전 관해가 얻어졌습니다. ¹⁾
• 스테로이드 요법: 특발성 AEPVM에 대한 효과는 확인되지 않았으며 현재 표준 치료로 권장되지 않습니다.
• 맥락막 신생혈관(CNV) 합병 증례: CNV가 발생한 경우 항VEGF 약물의 유리체내 주사가 적응됩니다.
• 부종양성 AEPVM: 면역 관문 억제제(BRAF 억제제, PD-1 억제제)와의 관련이 의심되는 경우, 약물 중단의 적절성은 원발 종양의 치료 상황을 고려하여 종양내과와 협력하여 판단합니다. 대체 면역 요법으로의 변경도 고려됩니다.

진단 및 치료 시 주의사항

• AEPVM은 배제 진단입니다. 전신 검사(악성 종양 정밀 검사)와 유전자 검사를 통해 다른 질환을 배제하는 것이 필수입니다. ¹⁾
• 부종양성 AEPVM에서는 원발 종양 발견 전에 안구 증상이 나타날 수 있습니다. 양안성 난황형 병변이 확인된 경우 악성 종양의 합병을 염두에 둔 전신 평가가 중요합니다.
• 면역 관문 억제제 사용 중인 환자에서 시력 변화가 발생한 경우, 본 질환을 포함한 망막 합병증을 조기에 의심해야 합니다.

Q 특발성 AEPVM의 시력 예후는 어떻습니까?

A

특발성 AEPVM은 자가 제한성 질환으로 많은 증례에서 시력의 자연 회복이 기대됩니다. Fernandes 등의 증례에서는 6개월 후 양안 최대 교정 시력이 20/25까지 개선되었고 OCT에서 망막하액의 완전 소실이 확인되었습니다. ¹⁾ 다만 회복 정도는 증례에 따라 다릅니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

AEPVM의 정확한 발병 기전은 아직 많이 밝혀지지 않았습니다. 현재 제안된 주요 가설은 다음과 같습니다.

RPE 기능 부전 가설

망막색소상피(RPE)의 기능 부전이 리포푸신 축적을 유발하여 장액성 망막박리를 초래합니다. 신경감각망막과 RPE가 물리적으로 분리되면서 광수용체 외절의 정상적인 식세포 작용이 손상됩니다. 탈락된 광수용체 외절이 망막 외층 및 망막하 공간에 축적되는 것으로 알려져 있습니다(Spaide 가설). FAF에서 관찰되는 고자가형광은 이러한 리포푸신 및 형광 색소의 축적을 반영합니다.

자가면역 가설

RPE 및 광수용체 단백질에 대한 자가항체가 병태에 관여하는 것으로 생각됩니다. 추정되는 자가항체의 표적 항원으로 다음이 보고되었습니다.

• 리커버린
• 트랜스듀신-α
• 퍼옥시레독신 3 (PRDX3): 특발성 AEPVM의 급성기에 항-PRDX3 항체가 검출되었고 관해 후 소실된 증례가 보고되었습니다.
• 탄산탈수효소 2
• 120kDa 광수용체 단백질
• 145kDa 광수용체간 레티노이드 결합 단백질

부종양성의 경우, 종양 항원과 망막 및 RPE의 공통 항원에 대한 교차 면역 반응(분자 모방)이 난황형 병변의 형성을 유발하는 것으로 추측됩니다.

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7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주십시오

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

다중 양상 영상을 통한 진단 확립

컬러 안저 사진, SD-OCT, FAF의 조합을 통해 침습적 검사 없이 AEPVM의 임상 진단이 가능해지고 있습니다. ¹⁾ 각 양상은 상호 보완적인 정보를 제공하며, 특히 FAF와 FA의 역전 패턴이 진단의 핵심입니다.

유전자 검사의 표준화

차세대 염기서열 분석 패널을 활용하여 BEST1, PRPH2 등의 유전자 변이를 포괄적으로 검색할 수 있습니다. 유전자 검사의 표준화는 배제 진단의 정확도 향상에 기여합니다. ¹⁾

면역관문억제제 시대의 새로운 과제

BRAF 억제제(베무라페닙, 다브라페닙) 및 PD-1 억제제(펨브롤리주맙, 니볼루맙)의 보급에 따라, 이들 약물과 부종양성 AEPVM의 연관성이 새로운 임상 과제로 부상하고 있습니다. 면역 치료의 보급과 함께 부종양성 AEPVM의 보고 사례가 증가할 가능성이 있습니다.

증례 수집과 대규모 연구의 필요성

문헌상 특발성 AEPVM 증례는 약 20예에 불과합니다. ¹⁾ 병인 규명 및 치료법 개발을 위해서는 다기관 공동 증례 수집과 대규모 전향적 연구가 필요합니다.

Fernandes 등(2023)은 60대 남성의 특발성 AEPVM 증례에서 전신 검사와 차세대 염기서열 분석 패널을 통한 유전자 검사가 모두 음성이었음을 보고했습니다. 6개월 후 최대교정시력은 양안 20/25까지 개선되었고, SD-OCT에서 망막하액의 완전 소실이 확인되었습니다. ¹⁾

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8. 참고문헌

1. Joana Silva Fernandes, Pedro Prata Gomes, Pedro Neves, João Pedro Marques. Idiopathic acute exudative polymorphous vitelliform maculopathy: the importance of multimodal imaging, systemic workup and genetic testing. BMJ Case Rep. 2023;16(6):e253969. doi:10.1136/bcr-2022-253969.
2. Osman M, Mehana O, Eissa M, Zeineldin S, Sinha A. Coronavirus Disease 2019-induced Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy. Middle East Afr J Ophthalmol. 2022;29(4):235-237. PMID: 38162565.
3. Lentzsch AM, Dooling V, Wegner I, Di Cristanziano V, Sadda SR, Freund KB, et al. ACUTE EXUDATIVE POLYMORPHOUS VITELLIFORM MACULOPATHY ASSOCIATED WITH PRIMARY EPSTEIN-BARR VIRUS INFECTION. Retin Cases Brief Rep. 2022;16(6):740-746. PMID: 33031214.