Maculopatia vitelliforme polimorfa essudativa acuta (AEPVM)

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• La maculopatia vitelliforme polimorfa essudativa acuta (AEPVM) è una malattia retinica estremamente rara caratterizzata da lesioni sottoretiniche vitelliformi multiple e bilaterali.
• Si classifica in due tipi: idiopatica e paraneoplastica (associata a tumori maligni o inibitori dei checkpoint immunitari).
• L’esame di autofluorescenza (FAF) è un esame chiave per la diagnosi, caratterizzato da un’elevata autofluorescenza della sostanza vitelliforme. ¹⁾
• I test genetici (sequenziamento di nuova generazione) sono importanti per la diagnosi differenziale con la distrofia maculare vitelliforme di Best e altre patologie simili. ¹⁾
• La forma idiopatica è una malattia autolimitante; nella maggior parte dei casi l’acuità visiva si recupera spontaneamente.
• Nella forma paraneoplastica, i sintomi oculari possono precedere la scoperta del tumore primario.
• In letteratura sono stati riportati solo circa 20 casi idiopatici, rendendo la malattia estremamente rara. ¹⁾

1. Cos’è la maculopatia vitelliforme polimorfa essudativa acuta?

La maculopatia vitelliforme polimorfa essudativa acuta (Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy; AEPVM) è una rara malattia retinica caratterizzata da lesioni sottoretiniche multiple, giallo-biancastre, bilaterali, in corrispondenza di un distacco sieroso di retina. È stata descritta per la prima volta da Gass et al. nel 1988 (Trans Am Ophthalmol Soc 1988).

L’età di insorgenza varia da 13 a 69 anni, senza differenze di sesso. ¹⁾ Si verifica principalmente nei caucasici, ma è stata riportata anche in altre etnie. I casi idiopatici in letteratura sono circa 20, estremamente rari. ¹⁾

L’AEPVM è classificata in base all’eziologia nei seguenti due tipi:

• Idiopatica: si ritiene che siano coinvolti un’infezione virale o un meccanismo autoimmune.
• Paraneoplastica: causata da tumori maligni o inibitori dei checkpoint immunitari.

Questa malattia è classificata nell’ICD-10 come H35.89 (Altre malattie specificate della retina).

Q Quanto è rara l'AEPVM?

A

In letteratura sono stati riportati solo circa 20 casi di AEPVM idiopatica, rendendola estremamente rara. ¹⁾ Includendo la forma paraneoplastica, il numero di segnalazioni aumenta, ma entrambi i tipi sono rari a livello mondiale.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

• Riduzione bilaterale dell’acuità visiva : esordio subacuto, progressione in alcune settimane. ¹⁾
• Visione offuscata : spesso si verifica in entrambi gli occhi.
• Metamorfopsia : compare con lesioni maculari.
• Cefalea : può essere presente nella fase acuta dell’AEPVM idiopatica.

Reperti clinici

Il principale reperto del fondo oculare è costituito da lesioni sottoretiniche giallo-biancastre, bilaterali, simmetriche e multiple. La morfologia delle lesioni è varia: circolare, ovale, curvilinea, ecc. Sono localizzate principalmente nella regione maculare, ma possono essere osservate anche lesioni bollose (bleb-like) lungo le arcate vascolari. ¹⁾

Il materiale vitelliforme all’interno delle lesioni può precipitare verso il basso per gravità, formando un livello liquido a forma di menisco (pseudohypopyon). ¹⁾ Non sono presenti infiammazione vitreale né segni di vasculite, e la papilla ottica è normale. ¹⁾

I reperti del fondo oculare differiscono tra la fase acuta e la fase di recupero. Di seguito sono descritti i due stadi.

Confronto tra fase acuta e fase di recupero:

Stadio	Reperti del fondo oculare	Acuità visiva
Fase acuta	Lesioni vitelliformi multiple + distacco sieroso di retina	Ridotta
Fase di recupero	Scomparsa del liquido sieroso → deposizione inferiore di materiale vitelliforme	Tendenza al miglioramento

3. Cause e fattori di rischio

L’AEPVM è classificata in due tipi: idiopatica e paraneoplastica, ciascuno con diverse cause e meccanismi patologici.

Idiopatica

Storia di infezione precedente: Sintomi virali prodromici (HCV, Coxsackie B, EBV, HIV, COVID-19), sifilide, malattia di Lyme e altre infezioni possono precedere l’insorgenza.

Trauma oculare: Un trauma oculare prima dell’insorgenza è stato riportato come fattore scatenante.

Ipotesi autoimmune: Gli anticorpi anti-perossiredossina 3 (PRDX3) vengono rilevati nella fase acuta e scompaiono dopo la remissione. Si ritiene che gli autoanticorpi contro le proteine dell’EPR e dei fotorecettori siano coinvolti nella patogenesi.

Casi di causa sconosciuta: Esistono anche casi puramente idiopatici in cui gli esami sistemici e genetici sono negativi. ¹⁾

Paraneoplastica

Melanoma: Il melanoma cutaneo e il melanoma coroidale sono i tumori maligni più comuni.

Altri tumori maligni: Sono state riportate associazioni con cancro del polmone, della mammella, del colon, ecc.

Inibitori dei checkpoint immunitari: L’uso di inibitori di BRAF (vemurafenib, dabrafenib) o inibitori di PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) può essere associato all’insorgenza.

Meccanismo di insorgenza: Si ritiene che una reazione crociata (mimetismo molecolare) tra antigeni tumorali e antigeni retinici scateni una reazione autoimmune contro l’EPR e i fotorecettori.

Indicazioni per la visita e il follow-up

In caso di riduzione bilaterale della vista o visione offuscata di causa sconosciuta, consultare tempestivamente un oculista. La diagnosi di AEPVM richiede un esame generale (esclusione di tumori maligni) e può essere importante la collaborazione con un internista/oncologo. Se si è già in trattamento per un tumore maligno con inibitori del checkpoint immunitario, informare il medico curante di qualsiasi cambiamento della vista.

4. Diagnosi e metodi di esame

Foto del fondo oculare e riscontro OCT di AEPVM

Mohamed Osman; Omar Mehana; Mahmoud Eissa; et al. Coronavirus Disease 2019-induced Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy. Middle East African Journal of Ophthalmology. 2023 Sep 29. Figure 1. PMCID: PMC10754108. License: CC BY.

Immagine che mostra le foto del fondo e le OCT di entrambi gli occhi affiancate. Consente di visualizzare facilmente la distribuzione delle lesioni maculari e le alterazioni sottoretiniche.

La diagnosi di AEPVM è una diagnosi di esclusione, che richiede un processo sistematico di esclusione di malattie simili. La combinazione di imaging multimodale è fondamentale per la diagnosi. ¹⁾

Esami di imaging

OCT (tomografia a coerenza ottica) : Rileva un distacco neurosensoriale a cupola e depositi sottoretinici iper- o isoriflettenti. Nella fase di recupero si osserva la scomparsa del liquido e il riattacco dell’EPR. Si nota anche un ispessimento della zona ellissoidale. ¹⁾

FAF (autofluorescenza) : La sostanza vitelliforme mostra un’elevata autofluorescenza. È l’esame più importante per la diagnosi. ¹⁾ Riflette l’accumulo di lipofuscina e pigmenti fluorescenti.

FA (angiografia con fluoresceina) : La sostanza vitelliforme appare ipofluorescente o non fluorescente. Mostra un pattern invertito rispetto alla FAF, caratteristica distintiva. Non si osservano perdite.

Esami funzionali e genetici

EOG (elettro-oculografia) : Si osserva una riduzione del rapporto di Arden, che riflette una disfunzione dell’EPR.

Elettroretinogramma (ERG) : Talvolta si può osservare una riduzione dell’ampiezza.

Test genetici : È importante la ricerca di mutazioni BEST1 e PRPH2 mediante pannello di sequenziamento di nuova generazione. La negatività di queste mutazioni consente di escludere la distrofia maculare vitelliforme di Best. ¹⁾

Esame generale : È obbligatorio un esame completo per escludere un tumore maligno. ¹⁾

Il pattern invertito di FA e autofluorescenza del fondo (FAF) è un reperto caratteristico di questa malattia.

Reperto	FA	FAF
Materiale vitelliforme	Ipofluorescenza	Iperautofluorescenza
Parte sierosa	Lieve iperfluorescenza	Nessuna fluorescenza

Diagnosi differenziale

L’AEPVM deve essere differenziata dalle seguenti malattie.

• Distrofia maculare vitelliforme di Best (BVMD) : La diagnosi differenziale si basa sul test genetico (mutazione BEST1). L’AEPVM non presenta mutazioni BEST1. ¹⁾
• Distrofia vitelliforme foveale dell’adulto (AVMD) : La diagnosi differenziale si basa sulla presenza o assenza della mutazione PRPH2.
• Malattia di Harada (Vogt-Koyanagi-Harada; VKH) : Alla FA si osservano iperfluorescenza del disco ottico e perdite puntiformi. L’AEPVM si differenzia per l’assenza di perdite.
• Linfoma vitreoretinico primario: rispetto all’AEPVM, tende ad essere più asimmetrico e spesso si accompagna a opacità vitreale.

Q Come distinguere la malattia di Best (distrofia maculare vitelliforme di Best)?

A

La malattia di Best è una malattia ereditaria causata da una mutazione nel gene BEST1 e può essere differenziata tramite test genetico. Nell’AEPVM, i test genetici mediante sequenziamento di nuova generazione risultano negativi per le mutazioni BEST1 e PRPH2. ¹⁾ Anche l’esordio (acuto o graduale) e la storia familiare aiutano nella diagnosi differenziale.

5. Trattamento standard

Non esiste una terapia farmacologica consolidata per l’AEPVM. L’AEPVM idiopatica è una malattia autolimitante e ci si può aspettare un recupero spontaneo.

• Osservazione come base: eseguire regolari esami del fondo oculare e monitoraggio OCT. Nel rapporto di Fernandes et al., è stata ottenuta una remissione completa dopo 6 mesi. ¹⁾
• Terapia steroidea: l’efficacia nell’AEPVM idiopatica non è confermata e attualmente non è raccomandata come trattamento standard.
• Casi complicati da neovascolarizzazione coroidale (CNV): in caso di CNV, è indicata l’iniezione intravitreale di farmaci anti-VEGF.
• AEPVM paraneoplastica: se si sospetta un’associazione con inibitori dei checkpoint immunitari (inibitori di BRAF, inibitori di PD-1), la decisione di sospendere il farmaco deve essere presa in collaborazione con l’oncologia, tenendo conto dello stato del trattamento del tumore primario. Può essere preso in considerazione anche il passaggio a una immunoterapia alternativa.

Punti di attenzione nella diagnosi e nel trattamento

• L’AEPVM è una diagnosi di esclusione. È essenziale escludere altre malattie mediante esami sistemici (ricerca di tumori maligni) e test genetici. ¹⁾
• Nell’AEPVM paraneoplastica, i sintomi oculari possono comparire prima della scoperta del tumore primario. In caso di lesioni vitelliformi bilaterali, è importante una valutazione sistemica tenendo presente una possibile neoplasia maligna.
• In caso di cambiamento della vista in pazienti in trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari, si deve sospettare precocemente una complicanza retinica, inclusa questa malattia.

Q Qual è la prognosi visiva dell'AEPVM idiopatica?

A

L’AEPVM idiopatica è una malattia autolimitante e nella maggior parte dei casi si prevede un recupero visivo spontaneo. Nel caso di Fernandes et al., la migliore acuità visiva corretta di entrambi gli occhi è migliorata a 20/25 dopo 6 mesi e l’OCT ha confermato la completa scomparsa del liquido sottoretinico. ¹⁾ Tuttavia, il grado di recupero varia da caso a caso.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato

Il meccanismo esatto dell’AEPVM è ancora in gran parte sconosciuto. Le principali ipotesi attualmente proposte sono le seguenti.

Ipotesi del deficit funzionale dell’EPR

Un deficit funzionale dell’epitelio pigmentato retinico (EPR) porta all’accumulo di lipofuscina, causando un distacco sieroso della retina. La separazione fisica tra retina neurosensoriale e EPR compromette la normale fagocitosi dei segmenti esterni dei fotorecettori. Si ritiene che i segmenti esterni distaccati si accumulino negli strati esterni della retina e nello spazio sottoretinico (ipotesi di Spaide). L’iperautofluorescenza osservata alla FAF riflette questo accumulo di lipofuscina e pigmenti fluorescenti.

Ipotesi autoimmune

Si ritiene che autoanticorpi contro proteine dell’EPR e dei fotorecettori siano coinvolti nella patologia. I seguenti antigeni bersaglio putativi di questi autoanticorpi sono stati riportati.

• Recoverina
• Trasducina-α
• Perossiredossina 3 (PRDX3) : Anticorpi anti-PRDX3 sono stati rilevati nella fase acuta dell’AEPVM idiopatica e sono scomparsi dopo la remissione in casi riportati.
• Anidrasi carbonica 2
• Proteina dei fotorecettori da 120 kDa
• Proteina legante i retinoidi inter-fotorecettori da 145 kDa

Nei casi paraneoplastici, si ipotizza che una reazione immunitaria crociata (mimetismo molecolare) tra antigeni tumorali e antigeni comuni della retina e dell’EPR porti alla formazione di lesioni vitelliformi.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: leggere attentamente

Le seguenti informazioni sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per i professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Istituzione della diagnosi mediante imaging multimodale

La combinazione di fotografia a colori del fondo oculare, SD-OCT e FAF sta consentendo una diagnosi clinica di AEPVM senza esame invasivo. ¹⁾ Ciascuna modalità fornisce informazioni complementari e, in particolare, il pattern inverso tra FAF e angiografia con fluoresceina è la chiave per la diagnosi.

Standardizzazione dei test genetici

L’uso di pannelli di sequenziamento di nuova generazione consente una ricerca completa delle mutazioni genetiche in BEST1, PRPH2, ecc. La standardizzazione dei test genetici contribuisce a migliorare l’accuratezza della diagnosi di esclusione. ¹⁾

Nuove sfide nell’era degli inibitori dei checkpoint immunitari

Con la diffusione degli inibitori di BRAF (vemurafenib, dabrafenib) e degli inibitori di PD-1 (pembrolizumab, nivolumab), l’associazione tra questi farmaci e l’AEPVM paraneoplastica emerge come una nuova sfida clinica. Con la diffusione delle terapie immunitarie, il numero di casi riportati di AEPVM paraneoplastica potrebbe aumentare.

Necessità di raccolta di casi e studi su larga scala

In letteratura sono riportati solo circa 20 casi di AEPVM idiopatica. ¹⁾ Per chiarire l’eziologia e sviluppare trattamenti, sono necessari una raccolta di casi multicentrica e studi prospettici su larga scala.

Fernandes et al. (2023) hanno riportato un caso di AEPVM idiopatica in un uomo di 60 anni, in cui sia gli esami sistemici che i test genetici tramite pannello di sequenziamento di nuova generazione sono risultati negativi. Dopo 6 mesi, la migliore acuità visiva corretta è migliorata a 20/25 in entrambi gli occhi e la SD-OCT ha confermato la completa scomparsa del liquido sottoretinico. ¹⁾

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8. Riferimenti

1. Fernandes JS, Gomes PP, Neves P, et al. Idiopathic acute exudative polymorphous vitelliform maculopathy: the importance of multimodal imaging, systemic workup and genetic testing. BMJ Case Rep. 2023;16:e253969.
2. Osman M, Mehana O, Eissa M, Zeineldin S, Sinha A. Coronavirus Disease 2019-induced Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy. Middle East Afr J Ophthalmol. 2022;29(4):235-237. PMID: 38162565.
3. Lentzsch AM, Dooling V, Wegner I, Di Cristanziano V, Sadda SR, Freund KB, et al. ACUTE EXUDATIVE POLYMORPHOUS VITELLIFORM MACULOPATHY ASSOCIATED WITH PRIMARY EPSTEIN-BARR VIRUS INFECTION. Retin Cases Brief Rep. 2022;16(6):740-746. PMID: 33031214.