Bệnh hoàng điểm dạng noãn hoàng đa dạng tiết dịch cấp tính (AEPVM)

Những điểm chính cần biết

Bệnh hoàng điểm dạng noãn hoàng đa hình thái cấp tính tiết dịch (AEPVM) là một bệnh võng mạc cực kỳ hiếm gặp, đặc trưng bởi các tổn thương dưới võng mạc màu vàng đa ổ ở cả hai mắt.
Được phân loại thành hai loại: vô căn và cận u (liên quan đến khối u ác tính hoặc thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch).
Xét nghiệm tự huỳnh quang (FAF) là xét nghiệm chìa khóa để chẩn đoán, với đặc điểm là tăng tự huỳnh quang của chất dạng lòng đỏ trứng. ¹⁾
Xét nghiệm di truyền (giải trình tự thế hệ mới) rất quan trọng để phân biệt với các bệnh tương tự như loạn dưỡng hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng Best. ¹⁾
Thể vô căn là bệnh tự giới hạn, và trong hầu hết các trường hợp, thị lực tự hồi phục.
Ở thể cận ung thư, triệu chứng mắt có thể xuất hiện trước khi phát hiện khối u nguyên phát.
Các báo cáo ca bệnh vô căn trong y văn chỉ khoảng 20 ca, là một bệnh cực kỳ hiếm gặp. ¹⁾

1. Bệnh hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng đa hình thái xuất tiết cấp tính là gì?

Bệnh hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng đa hình thái xuất tiết cấp tính (Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy; AEPVM) là một bệnh võng mạc hiếm gặp, đặc trưng bởi các tổn thương dưới võng mạc nhiều ổ, màu trắng-vàng, hai bên, tương ứng với bong võng mạc thanh dịch. Lần đầu tiên được báo cáo bởi Gass và cộng sự vào năm 1988 (Trans Am Ophthalmol Soc 1988).

Tuổi khởi phát từ 13 đến 69 tuổi, không có khác biệt về giới tính. ¹⁾ Chủ yếu xảy ra ở người da trắng, nhưng cũng được báo cáo ở các chủng tộc khác. Các ca vô căn trong y văn chỉ khoảng 20 ca, rất hiếm. ¹⁾

AEPVM được phân loại theo căn nguyên thành hai loại sau:

Vô căn (idiopathic): Được cho là liên quan đến nhiễm virus hoặc cơ chế tự miễn
Cận ung thư (paraneoplastic): Do khối u ác tính hoặc thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch gây ra

Bệnh này được phân loại trong ICD-10 là H35.89 (Các bệnh võng mạc được chỉ định khác).

Q AEPVM hiếm gặp đến mức nào?

Các ca AEPVM vô căn được báo cáo trong y văn chỉ khoảng 20 ca, là một bệnh cực kỳ hiếm gặp. ¹⁾ Nếu bao gồm thể cận ung thư, số lượng báo cáo tăng lên, nhưng cả hai loại đều có ít ca trên toàn cầu.

2. Các triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Giảm thị lực hai mắt: Khởi phát bán cấp và tiến triển trong vài tuần. ¹⁾
Nhìn mờ: Thường xảy ra ở cả hai mắt.
Rối loạn thị giác (metamorphopsia): Xuất hiện kèm tổn thương hoàng điểm.
Đau đầu: Có thể gặp trong giai đoạn cấp của AEPVM vô căn.

Dấu hiệu lâm sàng

Dấu hiệu chính ở đáy mắt là các tổn thương dưới võng mạc màu trắng-vàng, đa ổ và đối xứng hai bên. Hình thái tổn thương đa dạng, có thể tròn, bầu dục hoặc cong. Chủ yếu nằm ở hoàng điểm, nhưng cũng có thể thấy tổn thương dạng bọng nước dọc theo cung mạch. ¹⁾

Chất giống lòng đỏ trứng trong tổn thương có thể lắng đọng xuống dưới do trọng lực, tạo thành mức dịch hình liềm (pseudohypopyon). ¹⁾ Không có viêm dịch kính hay viêm mạch, và không có bất thường ở đĩa thị. ¹⁾

Dấu hiệu đáy mắt khác nhau giữa giai đoạn cấp và giai đoạn hồi phục. Dưới đây là dấu hiệu của hai giai đoạn.

Dưới đây là so sánh giữa giai đoạn cấp và giai đoạn hồi phục.

Giai đoạn	Dấu hiệu đáy mắt	Thị lực
Cấp	Tổn thương dạng lòng đỏ trứng đa ổ + bong võng mạc thanh dịch	Giảm
Giai đoạn hồi phục	Dịch thanh dịch biến mất → chất giống lòng đỏ trứng lắng xuống dưới	Xu hướng cải thiện

3. Nguyên nhân và Yếu tố nguy cơ

AEPVM được phân loại thành hai loại: vô căn và cận u, với các nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh khác nhau.

Vô căn

Tiền sử nhiễm trùng trước đó: Các triệu chứng tiền vi-rút (HCV, Coxsackie B, EBV, HIV, COVID-19), giang mai, bệnh Lyme, v.v. có thể xảy ra trước.

Chấn thương mắt: Chấn thương mắt trước khi khởi phát đã được báo cáo là yếu tố kích hoạt.

Giả thuyết tự miễn: Kháng thể kháng peroxiredoxin 3 (PRDX3) được phát hiện trong giai đoạn cấp tính và biến mất sau khi thuyên giảm. Các tự kháng thể chống lại protein RPE và tế bào cảm thụ ánh sáng được cho là có liên quan đến cơ chế bệnh sinh.

Trường hợp vô căn thuần túy: Có những trường hợp vô căn thuần túy mà các xét nghiệm toàn thân và di truyền đều âm tính. ¹⁾

Cận u

U hắc tố: U hắc tố da và u hắc tố màng bồ đào là các khối u ác tính gây bệnh phổ biến nhất.

Các khối u ác tính khác: Đã có báo cáo về mối liên quan với ung thư phổi, vú, đại tràng, v.v.

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch: Có thể xảy ra liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế BRAF (vemurafenib, dabrafenib) hoặc thuốc ức chế PD-1 (pembrolizumab, nivolumab).

Cơ chế khởi phát: Phản ứng chéo (bắt chước phân tử) giữa kháng nguyên khối u và kháng nguyên võng mạc được cho là gây ra phản ứng tự miễn chống lại RPE và tế bào cảm thụ ánh sáng.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Mohamed Osman; Omar Mehana; Mahmoud Eissa; et al. Coronavirus Disease 2019-induced Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy. Middle East African Journal of Ophthalmology. 2023 Sep 29. Figure 1. PMCID: PMC10754108. License: CC BY.

Hình ảnh kết hợp ảnh đáy mắt và OCT của cả hai mắt. Giúp dễ dàng quan sát sự phân bố tổn thương hoàng điểm và các thay đổi dưới võng mạc.

Chẩn đoán AEPVM là chẩn đoán loại trừ, đòi hỏi quy trình loại trừ có hệ thống các bệnh tương tự. Sự kết hợp của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh đa phương thức là chìa khóa chẩn đoán. ¹⁾

Xét nghiệm Hình ảnh

OCT (Chụp cắt lớp quang học): Phát hiện bong võng mạc thần kinh cảm giác hình vòm và lắng đọng dưới võng mạc tăng phản xạ hoặc đẳng phản xạ. Trong giai đoạn hồi phục, có thể thấy sự biến mất của dịch và tái kết dính của biểu mô sắc tố võng mạc. Cũng thấy dày lớp ellipsoid. ¹⁾

FAF (Huỳnh quang tự phát đáy mắt): Chất dạng lòng đỏ trứng cho thấy huỳnh quang tự phát cao. Đây là xét nghiệm quan trọng nhất để chẩn đoán. ¹⁾ Phản ánh sự tích tụ lipofuscin và sắc tố huỳnh quang.

FA (Chụp mạch huỳnh quang): Chất dạng lòng đỏ trứng cho thấy huỳnh quang thấp hoặc không có. Đặc điểm là có kiểu đảo ngược so với FAF. Không thấy dấu hiệu rò rỉ.

Xét nghiệm Chức năng và Di truyền

EOG (Điện nhãn đồ): Giảm tỷ lệ Arden, phản ánh rối loạn chức năng biểu mô sắc tố võng mạc.

Điện võng mạc đồ (ERG): Đôi khi có thể thấy giảm biên độ.

Xét nghiệm Di truyền: Tìm kiếm đột biến BEST1 và PRPH2 bằng bảng giải trình tự thế hệ mới là quan trọng. Kết quả âm tính với các đột biến này loại trừ bệnh loạn dưỡng hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng Best. ¹⁾

Xét nghiệm Toàn thân: Khám toàn bộ cơ thể để loại trừ khối u ác tính là bắt buộc. ¹⁾

Mô hình đảo ngược giữa chụp mạch huỳnh quang (FA) và tự huỳnh quang (FAF) là dấu hiệu đặc trưng của bệnh này.

Dấu hiệu	FA	FAF
Chất dạng lòng đỏ trứng	Giảm huỳnh quang	Tăng tự huỳnh quang
Phần thanh dịch	Tăng huỳnh quang nhẹ	Không huỳnh quang

Chẩn đoán phân biệt

AEPVM cần được phân biệt với các bệnh sau:

Loạn dưỡng hoàng điểm dạng lòng đỏ trứng Best (BVMD): Phân biệt bằng xét nghiệm di truyền (đột biến BEST1). AEPVM không có đột biến BEST1. ¹⁾
Loạn dưỡng dạng lòng đỏ trứng ở hố trung tâm người lớn (AVMD): Phân biệt dựa trên sự có hay không của đột biến PRPH2.
Bệnh Harada (Vogt-Koyanagi-Harada; VKH): Trên FA, thấy tăng huỳnh quang đĩa thị và rò rỉ dạng chấm. AEPVM không có rò rỉ.
U lympho võng mạc dịch kính nguyên phát: Có xu hướng không đối xứng so với AEPVM, thường kèm đục dịch kính.

Q Làm thế nào để phân biệt bệnh Best (loạn dưỡng hoàng điểm dạng noãn hoàng) với AEPVM?

Bệnh Best là bệnh di truyền do đột biến gen BEST1, có thể phân biệt bằng xét nghiệm di truyền. Trong AEPVM, xét nghiệm di truyền giải trình tự thế hệ mới âm tính với đột biến BEST1 và PRPH2. ¹⁾ Diễn tiến khởi phát (cấp tính hay từ từ) và tiền sử gia đình cũng hỗ trợ chẩn đoán phân biệt.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Không có liệu pháp thuốc nào được thiết lập cho AEPVM. AEPVM vô căn là bệnh tự giới hạn (self-limiting), và có thể hồi phục tự nhiên.

Theo dõi là cơ bản: Thực hiện khám đáy mắt định kỳ và theo dõi OCT. Trong báo cáo của Fernandes et al., đã đạt được thuyên giảm hoàn toàn sau 6 tháng. ¹⁾
Liệu pháp steroid: Hiệu quả trên AEPVM vô căn chưa được xác nhận, và hiện tại không được khuyến cáo như điều trị tiêu chuẩn.
Trường hợp có tân mạch hắc mạc (CNV): Nếu xảy ra CNV, tiêm nội nhãn thuốc kháng VEGF được chỉ định.
AEPVM cận u: Nếu nghi ngờ liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (thuốc ức chế BRAF, thuốc ức chế PD-1), quyết định ngừng thuốc được đánh giá phối hợp với khoa ung thư dựa trên tình trạng điều trị u nguyên phát. Việc chuyển sang liệu pháp miễn dịch thay thế cũng được xem xét.

Q Tiên lượng thị lực của AEPVM vô căn như thế nào?

AEPVM vô căn là bệnh tự giới hạn, và hầu hết các trường hợp đều có thể hồi phục thị lực tự nhiên. Trong trường hợp của Fernandes et al., thị lực tốt nhất đã chỉnh kính cải thiện lên 20/25 ở cả hai mắt sau 6 tháng, và OCT cho thấy dịch dưới võng mạc biến mất hoàn toàn. ¹⁾ Tuy nhiên, mức độ hồi phục khác nhau tùy từng trường hợp.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế chi tiết

Cơ chế chính xác của AEPVM vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Các giả thuyết chính hiện được đề xuất như sau:

Giả thuyết rối loạn chức năng RPE

Rối loạn chức năng biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) gây tích tụ lipofuscin, dẫn đến bong võng mạc thanh dịch. Sự tách rời vật lý giữa võng mạc thần kinh cảm giác và RPE làm suy yếu chức năng thực bào bình thường của các đoạn ngoài tế bào cảm thụ ánh sáng. Các đoạn ngoài bị bong ra được cho là tích tụ ở các lớp ngoài võng mạc và khoang dưới võng mạc (giả thuyết Spaide). Tự phát huỳnh quang cao quan sát được trên FAF phản ánh sự tích tụ lipofuscin và các sắc tố huỳnh quang này.

Giả thuyết tự miễn

Các tự kháng thể chống lại protein RPE và tế bào cảm thụ ánh sáng được cho là có liên quan đến cơ chế bệnh sinh. Các kháng nguyên đích của tự kháng thể giả định sau đây đã được báo cáo:

Recoverin
Transducin-α
Peroxiredoxin 3 (PRDX3): Một trường hợp đã được báo cáo trong đó kháng thể kháng PRDX3 được phát hiện trong giai đoạn cấp tính của AEPVM vô căn và biến mất sau khi thuyên giảm.
Carbonic anhydrase 2
Protein tế bào cảm thụ ánh sáng 120 kDa
Protein liên kết retinoid giữa các tế bào cảm thụ ánh sáng 145 kDa

Trong các trường hợp cận u, phản ứng miễn dịch chéo (bắt chước phân tử) giữa kháng nguyên khối u và kháng nguyên chung của võng mạc/RPE được cho là gây ra sự hình thành các tổn thương dạng noãn hoàng.

7. Nghiên cứu mới nhất và Triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Thiết lập chẩn đoán bằng hình ảnh đa phương thức

Bằng cách kết hợp chụp ảnh đáy mắt màu, SD-OCT và FAF, việc chẩn đoán lâm sàng AEPVM đang trở nên khả thi mà không cần xét nghiệm xâm lấn. ¹⁾ Mỗi phương thức cung cấp thông tin bổ sung, và đặc biệt mô hình đảo ngược giữa FAF và FA là chìa khóa chẩn đoán.

Tiêu chuẩn hóa xét nghiệm di truyền

Với việc sử dụng bảng giải trình tự thế hệ mới, có thể tìm kiếm toàn diện các đột biến gen như BEST1 và PRPH2. Tiêu chuẩn hóa xét nghiệm di truyền góp phần cải thiện độ chính xác của chẩn đoán loại trừ. ¹⁾

Thách thức mới trong kỷ nguyên thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

Với sự phổ biến của thuốc ức chế BRAF (vemurafenib, dabrafenib) và thuốc ức chế PD-1 (pembrolizumab, nivolumab), mối liên quan giữa các thuốc này và AEPVM cận u nổi lên như một thách thức lâm sàng mới. Cùng với sự phổ biến của liệu pháp miễn dịch, số ca báo cáo AEPVM cận u có thể gia tăng.

Sự cần thiết của việc tích lũy ca bệnh và nghiên cứu quy mô lớn

Các ca AEPVM vô căn trong y văn chỉ khoảng 20 ca. ¹⁾ Để làm sáng tỏ căn nguyên và phát triển phương pháp điều trị, cần có sự tích lũy ca bệnh từ nhiều trung tâm và các nghiên cứu tiến cứu quy mô lớn.

Fernandes và cộng sự (2023) báo cáo một ca AEPVM vô căn ở nam giới 60 tuổi, trong đó các xét nghiệm toàn thân và xét nghiệm di truyền bằng bảng giải trình tự thế hệ mới đều âm tính. Sau 6 tháng, thị lực tốt nhất có điều chỉnh cải thiện lên 20/25 ở cả hai mắt, và SD-OCT cho thấy dịch dưới võng mạc biến mất hoàn toàn. ¹⁾

8. Tài liệu tham khảo

Fernandes JS, Gomes PP, Neves P, et al. Idiopathic acute exudative polymorphous vitelliform maculopathy: the importance of multimodal imaging, systemic workup and genetic testing. BMJ Case Rep. 2023;16:e253969.
Osman M, Mehana O, Eissa M, Zeineldin S, Sinha A. Coronavirus Disease 2019-induced Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy. Middle East Afr J Ophthalmol. 2022;29(4):235-237. PMID: 38162565.
Lentzsch AM, Dooling V, Wegner I, Di Cristanziano V, Sadda SR, Freund KB, et al. ACUTE EXUDATIVE POLYMORPHOUS VITELLIFORM MACULOPATHY ASSOCIATED WITH PRIMARY EPSTEIN-BARR VIRUS INFECTION. Retin Cases Brief Rep. 2022;16(6):740-746. PMID: 33031214.