Острая экссудативная полиморфная вителлиформная макулопатия (AEPVM)

Ключевые моменты с первого взгляда

Острая экссудативная полиморфная вителлиформная макулопатия (AEPVM) — чрезвычайно редкое заболевание сетчатки, характеризующееся двусторонними множественными вителлиформными субретинальными поражениями.
Выделяют два типа: идиопатический и паранеопластический (связанный со злокачественными опухолями или ингибиторами иммунных контрольных точек).
Исследование аутофлуоресценции (ФАФ) является ключевым для диагностики, характерна высокая аутофлуоресценция вителлиформного вещества. ¹⁾
Генетическое тестирование (секвенирование нового поколения) важно для дифференциальной диагностики с вителлиформной макулярной дистрофией Беста и другими подобными заболеваниями. ¹⁾
Идиопатическая форма является самоограничивающимся заболеванием; в большинстве случаев острота зрения восстанавливается спонтанно.
При паранеопластической форме глазные симптомы могут предшествовать обнаружению первичной опухоли.
В литературе описано лишь около 20 идиопатических случаев, что делает заболевание крайне редким. ¹⁾

1. Что такое острая экссудативная полиморфная вителлиформная макулопатия?

Острая экссудативная полиморфная вителлиформная макулопатия (Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy; AEPVM) — редкое заболевание сетчатки, характеризующееся двусторонними множественными желтовато-белыми субретинальными очагами, соответствующими серозной отслойке сетчатки. Впервые описана Gass и соавт. в 1988 году (Trans Am Ophthalmol Soc 1988).

Возраст начала варьирует от 13 до 69 лет, без половых различий. ¹⁾ Заболевание встречается преимущественно у белых, но описано и у других рас. Идиопатические случаи в литературе крайне редки, около 20. ¹⁾

AEPVM классифицируется по этиологии на следующие два типа:

Идиопатический: предполагается участие вирусной инфекции или аутоиммунного механизма.
Паранеопластический: вызван злокачественной опухолью или ингибиторами иммунных контрольных точек.

Данное заболевание классифицируется в МКБ-10 как H35.89 (Другие уточненные болезни сетчатки).

Q Насколько редко встречается AEPVM?

В литературе описано лишь около 20 случаев идиопатической AEPVM, что делает ее крайне редкой. ¹⁾ При включении паранеопластической формы число сообщений увеличивается, но оба типа остаются редкими в мире.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Двустороннее снижение остроты зрения : подострое начало, прогрессирование в течение нескольких недель. ¹⁾
Затуманивание зрения : часто возникает на обоих глазах.
Метаморфопсия : появляется при макулярных поражениях.
Головная боль : может наблюдаться в острой фазе идиопатической AEPVM.

Клинические находки

Основной находкой глазного дна являются двусторонние симметричные множественные желтовато-белые субретинальные очаги. Морфология очагов разнообразна: круглая, овальная, извилистая и т.д. Они расположены преимущественно в макулярной области, но также могут наблюдаться пузырьковидные (bleb-like) очаги вдоль сосудистых аркад. ¹⁾

Вителлиформное вещество внутри очагов может оседать вниз под действием силы тяжести, образуя менискообразный уровень жидкости (псевдогипопион). ¹⁾ Признаков воспаления стекловидного тела или васкулита нет, диск зрительного нерва не изменен. ¹⁾

Находки глазного дна различаются в острой фазе и фазе выздоровления. Ниже приведены два этапа.

Сравнение острой фазы и фазы выздоровления:

Стадия	Находки глазного дна	Острота зрения
Острая фаза	Множественные вителлиформные очаги + серозная отслойка сетчатки	Снижена
Период восстановления	Исчезновение серозной жидкости → оседание желткоподобного вещества вниз	Тенденция к улучшению

3. Причины и факторы риска

AEPVM подразделяется на два типа: идиопатический и паранеопластический, каждый из которых имеет различные причины и патогенез.

Идиопатический

Предшествующая инфекция: Вирусные продромальные симптомы (HCV, Коксаки B, EBV, ВИЧ, COVID-19), сифилис, болезнь Лайма и другие инфекции могут предшествовать заболеванию.

Травма глаза: Сообщается, что травма глаза до начала заболевания может быть триггером.

Аутоиммунная гипотеза: Антитела к пероксиредоксину 3 (PRDX3) обнаруживаются в острой фазе и исчезают после ремиссии. Считается, что аутоантитела к белкам РПЭ и фоторецепторов участвуют в патогенезе.

Случаи неясной этиологии: Существуют также чисто идиопатические случаи, при которых системные и генетические исследования отрицательны. ¹⁾

Паранеопластический

Меланома: Кожная меланома и меланома хориоидеи являются наиболее частыми злокачественными опухолями.

Другие злокачественные опухоли: Сообщается о связи с раком легкого, молочной железы, толстой кишки и др.

Ингибиторы иммунных контрольных точек: Применение ингибиторов BRAF (вемурафениб, дабрафениб) или ингибиторов PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб) может быть связано с развитием.

Механизм развития: Считается, что перекрестная реакция (молекулярная мимикрия) между опухолевыми антигенами и антигенами сетчатки вызывает аутоиммунную реакцию против РПЭ и фоторецепторов.

При двустороннем снижении зрения или затуманивании зрения неясной причины следует немедленно обратиться к офтальмологу. Для диагностики AEPVM необходимо общее обследование (исключение злокачественной опухоли), и может быть важным взаимодействие с терапевтом/онкологом. Если вы уже проходите лечение злокачественной опухоли ингибиторами иммунных контрольных точек, обязательно сообщите лечащему врачу о любых изменениях зрения.

4. Диагностика и методы обследования

Фото глазного дна и данные ОКТ при AEPVM

Mohamed Osman; Omar Mehana; Mahmoud Eissa; et al. Coronavirus Disease 2019-induced Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy. Middle East African Journal of Ophthalmology. 2023 Sep 29. Figure 1. PMCID: PMC10754108. License: CC BY.

Изображение, на котором рядом расположены фото глазного дна и ОКТ обоих глаз. Позволяет легко оценить распределение макулярных поражений и субретинальные изменения.

Диагноз AEPVM является диагнозом исключения, требующим систематического исключения сходных заболеваний. Сочетание мультимодальной визуализации является ключом к диагностике. ¹⁾

Методы визуализации

ОКТ (оптическая когерентная томография) : Выявляет куполообразную нейросенсорную отслойку сетчатки и гипер- или изорефлективные субретинальные отложения. В фазе восстановления можно наблюдать исчезновение жидкости и повторное прилегание ПЭС. Также отмечается утолщение эллипсоидной зоны. ¹⁾

ФАФ (аутофлуоресценция) : Вителлиформное вещество демонстрирует высокую аутофлуоресценцию. Это наиболее важное исследование для диагностики. ¹⁾ Отражает накопление липофусцина и флуоресцентных пигментов.

ФА (флуоресцентная ангиография) : Вителлиформное вещество выглядит гипофлуоресцентным или нефлуоресцентным. Характерно, что оно демонстрирует обратный рисунок по сравнению с ФАФ. Признаков просачивания не наблюдается.

Функциональные и генетические исследования

ЭОГ (электроокулография) : Отмечается снижение коэффициента Ардена, что отражает дисфункцию ПЭС.

Электроретинография (ЭРГ) : Иногда может наблюдаться снижение амплитуды.

Генетическое тестирование : Важен поиск мутаций BEST1 и PRPH2 с помощью панели секвенирования нового поколения. Отрицательный результат по этим мутациям позволяет исключить болезнь Беста (вителлиформную макулярную дистрофию). ¹⁾

Общее обследование : Обязательно проведение полного обследования для исключения злокачественной опухоли. ¹⁾

Инвертированный паттерн флуоресцентной ангиографии (ФА) и аутофлуоресценции глазного дна (АФГД) является характерным признаком этого заболевания.

Признак	ФА	АФГД
Вителлиформное вещество	Гипофлуоресценция	Гипераутофлуоресценция
Серозная часть	Легкая гиперфлуоресценция	Отсутствие флуоресценции

Дифференциальный диагноз

AEPVM необходимо дифференцировать от следующих заболеваний.

Болезнь Беста (вителлиформная макулярная дистрофия, BVMD) : Дифференциация проводится с помощью генетического теста (мутация BEST1). AEPVM не имеет мутации BEST1. ¹⁾
Вителлиформная фовеальная дистрофия взрослых (AVMD) : Дифференциация проводится по наличию или отсутствию мутации PRPH2.
Болезнь Харада (Фогта-Коянаги-Харада; VKH) : При ФА отмечаются яркая флуоресценция диска зрительного нерва и точечная просачивание. AEPVM отличается отсутствием просачивания.
Первичная витреоретинальная лимфома: по сравнению с AEPVM, чаще асимметрична и часто сопровождается помутнением стекловидного тела.

Q Как отличить болезнь Беста (вителлиформная макулярная дистрофия Беста)?

Болезнь Беста — наследственное заболевание, вызванное мутацией гена BEST1, и может быть дифференцировано с помощью генетического тестирования. При AEPVM генетическое тестирование методом секвенирования нового поколения дает отрицательный результат на мутации BEST1 и PRPH2. ¹⁾ Также течение (острое или постепенное начало) и семейный анамнез помогают в дифференциальной диагностике.

5. Стандартное лечение

Для AEPVM не существует установленной медикаментозной терапии. Идиопатическая AEPVM является самоограничивающимся заболеванием, и можно ожидать спонтанного выздоровления.

Наблюдение как основа: проводить регулярные осмотры глазного дна и мониторинг ОКТ. В отчете Fernandes et al. полная ремиссия была достигнута через 6 месяцев. ¹⁾
Стероидная терапия: эффективность при идиопатической AEPVM не подтверждена и в настоящее время не рекомендуется в качестве стандартного лечения.
Случаи, осложненные хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ): при возникновении ХНВ показана интравитреальная инъекция анти-VEGF препаратов.
Паранеопластическая AEPVM: при подозрении на связь с ингибиторами иммунных контрольных точек (ингибиторы BRAF, ингибиторы PD-1) решение об отмене препарата должно приниматься совместно с онкологом с учетом статуса лечения первичной опухоли. Также может рассматриваться переход на альтернативную иммунотерапию.

AEPVM является диагнозом исключения. Обязательно исключение других заболеваний с помощью системного обследования (поиск злокачественных опухолей) и генетического тестирования. ¹⁾
При паранеопластической AEPVM глазные симптомы могут появиться до обнаружения первичной опухоли. При двусторонних вителлиформных поражениях важна системная оценка с учетом возможной злокачественной опухоли.
При изменении зрения у пациентов, принимающих ингибиторы иммунных контрольных точек, следует рано заподозрить осложнение со стороны сетчатки, включая данное заболевание.

Q Каков зрительный прогноз при идиопатической AEPVM?

Идиопатическая AEPVM является самоограничивающимся заболеванием, и в большинстве случаев ожидается спонтанное восстановление зрения. В случае Fernandes et al. наилучшая корригированная острота зрения обоих глаз улучшилась до 20/25 через 6 месяцев, а ОКТ подтвердило полное исчезновение субретинальной жидкости. ¹⁾ Однако степень восстановления варьирует в зависимости от случая.

6. Патофизиология и детальный механизм развития

Точный механизм развития AEPVM во многом остается невыясненным. Основные гипотезы, выдвигаемые в настоящее время, следующие.

Гипотеза дисфункции РПЭ

Дисфункция ретинального пигментного эпителия (РПЭ) приводит к накоплению липофусцина, что вызывает серозную отслойку сетчатки. Физическое разделение нейросенсорной сетчатки и РПЭ нарушает нормальный фагоцитоз наружных сегментов фоторецепторов. Считается, что отделившиеся наружные сегменты фоторецепторов накапливаются в наружных слоях сетчатки и субретинальном пространстве (гипотеза Спайда). Гипераутофлуоресценция, наблюдаемая при ФАФ, отражает это накопление липофусцина и флуоресцентных пигментов.

Аутоиммунная гипотеза

Считается, что в патогенезе участвуют аутоантитела к белкам РПЭ и фоторецепторов. Сообщается о следующих предполагаемых антигенах-мишенях этих аутоантител.

Рекаверин
Трансдуцин-α
Пероксиредоксин 3 (PRDX3) : Антитела к PRDX3 были обнаружены в острой фазе идиопатической AEPVM и исчезали после ремиссии в описанных случаях.
Карбоангидраза 2
Белок фоторецепторов 120 кДа
Межфоторецепторный ретиноид-связывающий белок 145 кДа

При паранеопластических случаях предполагается, что перекрестная иммунная реакция (молекулярная мимикрия) между опухолевыми антигенами и общими антигенами сетчатки и РПЭ приводит к формированию вителлиформных поражений.

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Установление диагноза с помощью мультимодальной визуализации

Комбинация цветной фотографии глазного дна, SD-OCT и ФАФ позволяет проводить клиническую диагностику AEPVM без инвазивных исследований. ¹⁾ Каждый метод предоставляет дополнительную информацию, и особенно инверсный паттерн ФАФ и ФА является ключом к диагностике.

Стандартизация генетического тестирования

Использование панелей секвенирования нового поколения позволяет всесторонне искать генетические мутации в BEST1, PRPH2 и других генах. Стандартизация генетического тестирования способствует повышению точности дифференциальной диагностики. ¹⁾

Новые вызовы в эпоху ингибиторов иммунных контрольных точек

С распространением ингибиторов BRAF (вемурафениб, дабрафениб) и ингибиторов PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб) связь между этими препаратами и паранеопластической AEPVM становится новой клинической проблемой. С распространением иммунотерапии число сообщений о паранеопластической AEPVM может возрасти.

Необходимость сбора случаев и крупномасштабных исследований

В литературе описано лишь около 20 случаев идиопатической AEPVM. ¹⁾ Для выяснения этиологии и разработки методов лечения необходимы многоцентровый сбор случаев и крупномасштабные проспективные исследования.

Fernandes et al. (2023) сообщили о случае идиопатической AEPVM у 60-летнего мужчины, у которого системные обследования и генетическое тестирование с помощью панели секвенирования нового поколения были отрицательными. Через 6 месяцев максимально корригированная острота зрения улучшилась до 20/25 на оба глаза, а SD-OCT подтвердила полное исчезновение субретинальной жидкости. ¹⁾

8. Список литературы

Fernandes JS, Gomes PP, Neves P, et al. Idiopathic acute exudative polymorphous vitelliform maculopathy: the importance of multimodal imaging, systemic workup and genetic testing. BMJ Case Rep. 2023;16:e253969.
Osman M, Mehana O, Eissa M, Zeineldin S, Sinha A. Coronavirus Disease 2019-induced Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy. Middle East Afr J Ophthalmol. 2022;29(4):235-237. PMID: 38162565.
Lentzsch AM, Dooling V, Wegner I, Di Cristanziano V, Sadda SR, Freund KB, et al. ACUTE EXUDATIVE POLYMORPHOUS VITELLIFORM MACULOPATHY ASSOCIATED WITH PRIMARY EPSTEIN-BARR VIRUS INFECTION. Retin Cases Brief Rep. 2022;16(6):740-746. PMID: 33031214.