Maculopatia Viteliforme Polimorfa Exsudativa Aguda (AEPVM)

Pontos-chave em resumo

Resumo da doença

• A maculopatia viteliforme polimórfica exsudativa aguda (AEPVM) é uma doença retiniana extremamente rara caracterizada por lesões subretinianas amarelas múltiplas bilaterais.
• É classificada em dois tipos: idiopática e paraneoplásica (associada a tumores malignos ou inibidores de checkpoint imunológico).
• O exame de autofluorescência (FAF) é um teste chave para o diagnóstico, caracterizado por hiperautofluorescência da substância viteliforme. ¹⁾
• O teste genético (sequenciamento de próxima geração) é importante para diferenciar de doenças semelhantes, como a distrofia macular viteliforme de Best. ¹⁾
• A forma idiopática é uma doença autolimitada e, na maioria dos casos, a acuidade visual se recupera espontaneamente.
• Na forma paraneoplásica, os sintomas oculares podem preceder a descoberta do tumor primário.
• Os relatos de casos idiopáticos na literatura são de apenas cerca de 20 casos, sendo uma doença extremamente rara. ¹⁾

1. O que é a Maculopatia Viteliforme Polimorfa Exsudativa Aguda?

A Maculopatia Viteliforme Polimorfa Exsudativa Aguda (Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy; AEPVM) é uma doença retiniana rara caracterizada por lesões subretinianas múltiplas branco-amareladas bilaterais que coincidem com descolamento seroso da retina. Foi relatada pela primeira vez por Gass et al. em 1988 (Trans Am Ophthalmol Soc 1988).

A idade de início varia de 13 a 69 anos, sem diferença entre os sexos. ¹⁾ Ocorre principalmente em caucasianos, mas também foi relatada em outras raças. Os casos idiopáticos na literatura são apenas cerca de 20, extremamente raros. ¹⁾

A AEPVM é classificada por etiologia nos seguintes dois tipos:

• Idiopática: Acredita-se que envolva infecção viral ou mecanismos autoimunes
• Paraneoplásica: Causada por tumor maligno ou inibidores de checkpoint imunológico

Esta doença é classificada na CID-10 como H35.89 (Outras doenças especificadas da retina).

Q Quão rara é a AEPVM?

A

Os casos idiopáticos de AEPVM relatados na literatura são apenas cerca de 20, sendo uma doença extremamente rara. ¹⁾ Incluindo a forma paraneoplásica, o número de relatos aumenta, mas ambos os tipos têm poucos casos globalmente.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas Subjetivos

• Diminuição da acuidade visual bilateral: Início subagudo e progressão ao longo de semanas. ¹⁾
• Visão turva: Frequentemente ocorre em ambos os olhos.
• Metamorfopsia: Aparece com lesão macular.
• Cefaleia: Pode estar presente na fase aguda da AEPVM idiopática.

Achados Clínicos

O principal achado de fundo de olho são lesões subretinianas amarelo-esbranquiçadas, múltiplas e simétricas bilateralmente. A morfologia das lesões é variada, podendo ser redondas, ovais ou curvilíneas. Localizam-se principalmente na mácula, mas lesões bolhosas podem ser observadas ao longo dos arcos vasculares. ¹⁾

O material semelhante à gema dentro das lesões pode precipitar-se inferiormente devido à gravidade, formando um nível líquido em menisco (pseudohyopyon). ¹⁾ Não há inflamação vítrea ou vasculite, nem anormalidades do disco óptico. ¹⁾

Os achados de fundo de olho diferem entre a fase aguda e a fase de recuperação. Abaixo estão os achados das duas fases.

Abaixo está uma comparação entre a fase aguda e a fase de recuperação.

Fase	Achados de Fundo de Olho	Acuidade Visual
Aguda	Lesões múltiplas semelhantes a gema + descolamento seroso da retina	Reduzida
Fase de recuperação	Desaparecimento do líquido seroso → precipitação do material semelhante à gema para baixo	Tendência de melhora

3. Causas e Fatores de Risco

A AEPVM é classificada em dois tipos: idiopática e paraneoplásica, com diferentes causas e patogêneses.

Idiopática

História de infecção prévia: Sintomas virais (HCV, Coxsackie B, EBV, HIV, COVID-19), sífilis, doença de Lyme, etc., podem preceder.

Trauma ocular: Trauma ocular antes do início foi relatado como fator desencadeante.

Hipótese autoimune: Anticorpos anti-peroxirredoxina 3 (PRDX3) são detectados na fase aguda e desaparecem após a remissão. Acredita-se que autoanticorpos contra proteínas do EPR e fotorreceptores estejam envolvidos na patogênese.

Casos idiopáticos puros: Existem casos idiopáticos puros em que exames sistêmicos e genéticos são todos negativos. ¹⁾

Paraneoplásica

Melanoma: Melanoma cutâneo e melanoma coroidal são os tumores malignos causadores mais comuns.

Outros tumores malignos: Relatada associação com câncer de pulmão, mama, cólon, etc.

Inibidores de checkpoint imunológico: Pode ocorrer associado ao uso de inibidores de BRAF (vemurafenibe, dabrafenibe) ou inibidores de PD-1 (pembrolizumabe, nivolumabe).

Mecanismo de início: Acredita-se que a reação cruzada (mimetismo molecular) entre antígenos tumorais e antígenos da retina desencadeie uma reação autoimune contra o EPR e os fotorreceptores.

Orientações para Consulta e Acompanhamento

Se ocorrer diminuição inexplicável da visão ou visão turva em ambos os olhos, consulte imediatamente um oftalmologista. O diagnóstico de AEPVM requer exames sistêmicos (para excluir neoplasias malignas), e a colaboração com clínica geral e oncologia pode ser importante. Se você estiver em tratamento para neoplasia maligna com inibidores de checkpoint imunológico, informe sempre o médico responsável sobre qualquer alteração na visão.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Fotografia de fundo de olho e achados de OCT em AEPVM

Mohamed Osman; Omar Mehana; Mahmoud Eissa; et al. Coronavirus Disease 2019-induced Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy. Middle East African Journal of Ophthalmology. 2023 Sep 29. Figure 1. PMCID: PMC10754108. License: CC BY.

Imagem combinando fotografias de fundo de olho e OCT de ambos os olhos. Facilita a visualização da distribuição das lesões maculares e alterações subretinianas.

O diagnóstico de AEPVM é um diagnóstico de exclusão, exigindo um processo sistemático para excluir doenças semelhantes. A combinação de imageamento multimodal é a chave para o diagnóstico. ¹⁾

Exames de Imagem

OCT (Tomografia de Coerência Óptica): Detecta descolamento neurosensorial em forma de cúpula e depósitos subretinianos hiper ou isorrefletivos. Na fase de recuperação, observa-se desaparecimento do líquido e reaplicação do EPR. Também é observado espessamento da camada elipsoide. ¹⁾

FAF (Autofluorescência de Fundo): O material viteliforme apresenta alta autofluorescência. Este é o exame mais importante para o diagnóstico. ¹⁾ Reflete o acúmulo de lipofuscina e pigmentos fluorescentes.

FA (Angiografia Fluoresceínica): O material viteliforme apresenta hipofluorescência ou ausência de fluorescência. Caracteristicamente, mostra padrão invertido em relação à FAF. Não são observados vazamentos.

Exames Funcionais e Genéticos

EOG (Eletro-oculografia): Redução da razão de Arden, refletindo disfunção do EPR.

Eletrorretinografia (ERG): Pode apresentar redução de amplitude.

Exame Genético: A pesquisa de mutações nos genes BEST1 e PRPH2 usando painel de sequenciamento de próxima geração é importante. Resultado negativo para essas mutações exclui a distrofia macular viteliforme de Best. ¹⁾

Exame Sistêmico: A investigação completa do corpo para excluir neoplasias malignas é obrigatória. ¹⁾

O padrão de inversão entre a angiografia fluoresceínica (FA) e a autofluorescência (FAF) é um achado característico desta doença.

Achado	FA	FAF
Substância viteliforme	Hipofluorescência	Hiperautofluorescência
Porção serosa	Hiperfluorescência leve	Sem fluorescência

Diagnóstico Diferencial

AEPVM deve ser diferenciada das seguintes doenças:

• Distrofia macular viteliforme de Best (BVMD): Diferenciada por teste genético (mutação BEST1). AEPVM não apresenta mutação BEST1. ¹⁾
• Distrofia viteliforme foveal do adulto (AVMD): Diferenciada pela presença ou ausência da mutação PRPH2.
• Doença de Harada (Vogt-Koyanagi-Harada; VKH): Na FA, observa-se hiperfluorescência do disco óptico e vazamentos puntiformes. AEPVM não apresenta vazamento.
• Linfoma retinovítreo primário: Tendência a ser assimétrico em comparação com AEPVM, frequentemente acompanhado de opacidade vítrea.

Q Como diferenciar a Doença de Best (distrofia macular viteliforme) da AEPVM?

A

A Doença de Best é uma doença hereditária causada por mutação no gene BEST1, e pode ser diferenciada por teste genético. Na AEPVM, o teste genético por sequenciamento de nova geração é negativo para mutações BEST1 e PRPH2. ¹⁾ O curso de início (agudo ou insidioso) e a história familiar também auxiliam no diagnóstico diferencial.

5. Tratamento Padrão

Não existe terapia medicamentosa estabelecida para AEPVM. A AEPVM idiopática é uma doença autolimitada, e a recuperação espontânea é esperada.

• Observação é a base: Realizar exames de fundo de olho regulares e monitoramento com OCT. No relato de Fernandes et al., remissão completa foi alcançada após 6 meses. ¹⁾
• Terapia com esteroides: A eficácia na AEPVM idiopática não foi confirmada, e atualmente não é recomendada como tratamento padrão.
• Casos com neovascularização de coroide (CNV): Se ocorrer CNV, a injeção intravítrea de anti-VEGF é indicada.
• AEPVM paraneoplásica: Se houver suspeita de associação com inibidores de checkpoint imunológico (inibidores de BRAF, inibidores de PD-1), a decisão de interromper o medicamento é avaliada em conjunto com a oncologia, com base no status do tratamento do tumor primário. A mudança para terapia imunológica alternativa também é considerada.

Notas Importantes sobre Diagnóstico e Tratamento

• AEPVM é um diagnóstico de exclusão. Exames sistêmicos (rastreio de malignidade) e testes genéticos são essenciais para excluir outras doenças. ¹⁾
• Na AEPVM paraneoplásica, os sintomas oculares podem aparecer antes da detecção do tumor primário. Se lesões viteliformes bilaterais forem observadas, a avaliação sistêmica considerando malignidade é importante.
• Em pacientes em uso de inibidores de checkpoint imunológico que apresentam alterações visuais, complicações retinianas incluindo esta doença devem ser suspeitadas precocemente.

Q Qual é o prognóstico visual da AEPVM idiopática?

A

A AEPVM idiopática é autolimitada, e a recuperação visual espontânea é esperada na maioria dos casos. No caso de Fernandes et al., a melhor acuidade visual corrigida melhorou para 20/25 em ambos os olhos após 6 meses, e a OCT mostrou resolução completa do líquido sub-retiniano. ¹⁾ No entanto, o grau de recuperação varia entre os casos.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

O mecanismo exato da AEPVM ainda não é totalmente compreendido. As principais hipóteses atualmente propostas são as seguintes:

Hipótese de Disfunção do EPR

A disfunção do epitélio pigmentar da retina (EPR) causa acúmulo de lipofuscina, levando ao descolamento seroso da retina. A separação física entre a retina neuros sensorial e o EPR prejudica a função fagocitária normal dos segmentos externos dos fotorreceptores. Acredita-se que os segmentos externos desprendidos se acumulam nas camadas externas da retina e no espaço sub-retiniano (hipótese de Spaide). A alta autofluorescência observada na FAF reflete esse acúmulo de lipofuscina e pigmentos fluorescentes.

Hipótese Autoimune

Acredita-se que autoanticorpos contra proteínas do EPR e fotorreceptores estejam envolvidos na patogênese. Os seguintes antígenos-alvo de autoanticorputos putativos foram relatados:

• Recoverina
• Transducina-α
• Peroxirredoxina 3 (PRDX3): Foi relatado um caso em que anticorpos anti-PRDX3 foram detectados na fase aguda da AEPVM idiopática e desapareceram após a remissão.
• Anidrase carbônica 2
• Proteína fotorreceptora de 120 kDa
• Proteína de ligação a retinoides interfotorreceptores de 145 kDa

Nos casos paraneoplásicos, acredita-se que a reação imune cruzada (mimetismo molecular) entre antígenos tumorais e antígenos comuns da retina/EPR cause a formação de lesões viteliformes.

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7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)

Para pacientes: Leia atentamente

O conteúdo a seguir ainda está em fase de pesquisa ou ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para especialistas sobre desenvolvimentos médicos futuros.

Estabelecimento do diagnóstico por imagem multimodal

Com a combinação de fotografia de fundo de olho colorida, SD-OCT e FAF, o diagnóstico clínico de AEPVM tornou-se possível sem exames invasivos. ¹⁾ Cada modalidade fornece informações complementares, e especialmente o padrão de inversão entre FAF e FA é a chave para o diagnóstico.

Padronização dos testes genéticos

Com o uso de painéis de sequenciamento de próxima geração, mutações genéticas como BEST1 e PRPH2 podem ser pesquisadas de forma abrangente. A padronização dos testes genéticos contribui para melhorar a precisão do diagnóstico de exclusão. ¹⁾

Novos desafios na era dos inibidores de checkpoint imunológico

Com a disseminação dos inibidores de BRAF (vemurafenibe, dabrafenibe) e inibidores de PD-1 (pembrolizumabe, nivolumabe), a relação entre esses medicamentos e AEPVM paraneoplásica emergiu como um novo desafio clínico. Com a disseminação da imunoterapia, o número de relatos de AEPVM paraneoplásica pode aumentar.

Necessidade de acúmulo de casos e estudos em larga escala

Os casos de AEPVM idiopática na literatura são apenas cerca de 20. ¹⁾ Para elucidar a etiologia e desenvolver tratamentos, são necessários acúmulo de casos multicêntricos e estudos prospectivos em larga escala.

Fernandes et al. (2023) relataram um caso de AEPVM idiopática em um homem de 60 anos, no qual exames sistêmicos e testes genéticos com painel de sequenciamento de próxima geração foram negativos. Após 6 meses, a melhor acuidade visual corrigida melhorou para 20/25 em ambos os olhos, e a SD-OCT mostrou desaparecimento completo do líquido sub-retiniano. ¹⁾

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8. Referências

1. Fernandes JS, Gomes PP, Neves P, et al. Idiopathic acute exudative polymorphous vitelliform maculopathy: the importance of multimodal imaging, systemic workup and genetic testing. BMJ Case Rep. 2023;16:e253969.
2. Osman M, Mehana O, Eissa M, Zeineldin S, Sinha A. Coronavirus Disease 2019-induced Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy. Middle East Afr J Ophthalmol. 2022;29(4):235-237. PMID: 38162565.
3. Lentzsch AM, Dooling V, Wegner I, Di Cristanziano V, Sadda SR, Freund KB, et al. ACUTE EXUDATIVE POLYMORPHOUS VITELLIFORM MACULOPATHY ASSOCIATED WITH PRIMARY EPSTEIN-BARR VIRUS INFECTION. Retin Cases Brief Rep. 2022;16(6):740-746. PMID: 33031214.