Makulopati Eksudatif Akut Polimorfik Seperti Kuning Telur (AEPVM)

Poin-poin penting sekilas

Ringkasan penyakit ini

• Akut eksudatif polimorfik vitelliform makulopati (AEPVM) adalah penyakit retina yang sangat jarang ditandai dengan lesi subretina kuning multipel bilateral.
• Diklasifikasikan menjadi dua tipe: idiopatik dan paraneoplastik (terkait tumor ganas atau inhibitor checkpoint imun).
• Pemeriksaan fluoresensi auto (FAF) merupakan kunci diagnosis, dengan karakteristik hiper-autofluoresensi dari substansi seperti kuning telur. ¹⁾
• Tes genetik (sekuensing generasi berikutnya) penting untuk membedakan dari penyakit serupa seperti distrofi makula vitelliform Best. ¹⁾
• Idiopatik adalah penyakit yang membatasi diri sendiri, dan pada banyak kasus, ketajaman penglihatan pulih secara spontan.
• Pada tipe paraneoplastik, gejala okular dapat mendahului penemuan tumor primer.
• Laporan kasus idiopatik dalam literatur hanya sekitar 20 kasus, menjadikannya penyakit yang sangat langka. ¹⁾

1. Apa itu Makulopati Vitelliform Polimorf Eksudatif Akut?

Makulopati Vitelliform Polimorf Eksudatif Akut (Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy; AEPVM) adalah penyakit retina langka yang ditandai dengan lesi subretina multipel berwarna putih-kekuningan bilateral yang sesuai dengan ablasi retina serosa. Pertama kali dilaporkan oleh Gass dkk. pada tahun 1988 (Trans Am Ophthalmol Soc 1988).

Usia onset berkisar antara 13 hingga 69 tahun, dan tidak ada perbedaan jenis kelamin. ¹⁾ Terutama terjadi pada orang Kaukasia, tetapi juga dilaporkan pada ras lain. Kasus idiopatik dalam literatur hanya sekitar 20 kasus, sangat jarang. ¹⁾

AEPVM diklasifikasikan berdasarkan etiologi menjadi dua tipe berikut:

• Idiopatik: Diduga melibatkan infeksi virus atau mekanisme autoimun
• Paraneoplastik: Disebabkan oleh tumor ganas atau inhibitor checkpoint imun

Penyakit ini diklasifikasikan dalam ICD-10 sebagai H35.89 (Penyakit retina spesifik lainnya).

Q Seberapa langkakah AEPVM?

A

Kasus AEPVM idiopatik yang dilaporkan dalam literatur hanya sekitar 20 kasus, menjadikannya penyakit yang sangat langka. ¹⁾ Jika termasuk tipe paraneoplastik, jumlah laporan meningkat, tetapi kedua tipe memiliki jumlah kasus yang sedikit secara global.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala Subjektif

• Penurunan penglihatan bilateral: Onset subakut dan progresif dalam beberapa minggu. ¹⁾
• Penglihatan kabur: Sering terjadi pada kedua mata.
• Metamorfopsia: Muncul akibat lesi makula.
• Sakit kepala: Kadang ditemukan pada fase akut AEPVM idiopatik.

Temuan Klinis

Temuan fundus utama adalah lesi subretinal putih-kekuningan multipel dan simetris bilateral. Morfologi lesi bervariasi, dapat berbentuk bulat, oval, atau melengkung. Terutama terletak di makula, tetapi lesi seperti bleb juga dapat ditemukan di sepanjang arkade vaskular. ¹⁾

Materi seperti kuning telur di dalam lesi dapat mengendap ke bawah karena gravitasi, membentuk level cairan seperti meniskus (pseudohypopyon). ¹⁾ Tidak ditemukan inflamasi vitreus atau vaskulitis, dan tidak ada kelainan pada diskus optikus. ¹⁾

Temuan fundus berbeda antara fase akut dan fase pemulihan. Berikut adalah temuan kedua fase.

Berikut perbandingan antara fase akut dan fase pemulihan.

Fase	Temuan Fundus	Ketajaman Penglihatan
Akut	Lesi seperti kuning telur multipel + ablasi retina serosa	Menurun
Fase pemulihan	Hilangnya cairan serosa → pengendapan zat seperti kuning telur ke bawah	Kecenderungan membaik

3. Penyebab dan Faktor Risiko

AEPVM diklasifikasikan menjadi dua tipe: idiopatik dan paraneoplastik, dengan penyebab dan patofisiologi yang berbeda.

Idiopatik

Riwayat infeksi sebelumnya: Infeksi virus (HCV, Coxsackie B, EBV, HIV, COVID-19), sifilis, penyakit Lyme, dll. dapat mendahului.

Trauma okular: Trauma mata sebelum onset telah dilaporkan sebagai faktor pemicu.

Hipotesis autoimun: Antibodi anti-peroksiredoksin 3 (PRDX3) terdeteksi pada fase akut dan menghilang setelah remisi. Autoantibodi terhadap protein RPE dan fotoreseptor diduga berperan dalam patogenesis.

Kasus idiopatik murni: Terdapat kasus idiopatik murni di mana pemeriksaan sistemik dan genetik semuanya negatif. ¹⁾

Paraneoplastik

Melanoma: Melanoma kulit dan melanoma koroid adalah tumor ganas penyebab paling umum.

Tumor ganas lainnya: Dilaporkan terkait dengan kanker paru, payudara, usus besar, dll.

Inhibitor checkpoint imun: Dapat terjadi terkait penggunaan inhibitor BRAF (vemurafenib, dabrafenib) atau inhibitor PD-1 (pembrolizumab, nivolumab).

Mekanisme onset: Reaksi silang (mimikri molekuler) antara antigen tumor dan antigen retina diduga memicu reaksi autoimun terhadap RPE dan fotoreseptor.

Panduan Kunjungan dan Pemantauan

Jika terjadi penurunan penglihatan atau penglihatan kabur pada kedua mata yang tidak diketahui penyebabnya, segera periksakan ke dokter mata. Diagnosis AEPVM memerlukan pemeriksaan menyeluruh (untuk menyingkirkan tumor ganas), dan kerja sama dengan dokter penyakit dalam dan onkologi mungkin penting. Jika Anda sedang menjalani pengobatan tumor ganas dengan inhibitor checkpoint imun, beri tahu dokter yang merawat setiap kali ada perubahan penglihatan.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Foto fundus dan temuan OCT pada AEPVM

Mohamed Osman; Omar Mehana; Mahmoud Eissa; et al. Coronavirus Disease 2019-induced Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy. Middle East African Journal of Ophthalmology. 2023 Sep 29. Figure 1. PMCID: PMC10754108. License: CC BY.

Gambar yang menggabungkan foto fundus dan OCT kedua mata. Memudahkan melihat distribusi lesi makula dan perubahan subretina.

Diagnosis AEPVM adalah diagnosis eksklusi, memerlukan proses sistematis untuk menyingkirkan penyakit serupa. Kombinasi pencitraan multimodal adalah kunci diagnosis. ¹⁾

Pemeriksaan Pencitraan

OCT (Optical Coherence Tomography): Mendeteksi ablasi neurosensorik berbentuk kubah dan endapan subretina dengan reflektivitas tinggi atau sedang. Pada fase pemulihan, dapat diamati hilangnya cairan dan reatachment RPE. Juga terlihat penebalan lapisan ellipsoid. ¹⁾

FAF (Fundus Autofluorescence): Bahan seperti kuning telur menunjukkan autofluoresensi tinggi. Ini adalah pemeriksaan terpenting untuk diagnosis. ¹⁾ Mencerminkan akumulasi lipofuscin dan pigmen fluoresen.

FA (Fluorescein Angiography): Bahan seperti kuning telur menunjukkan fluoresensi rendah atau tidak ada. Ciri khasnya adalah pola terbalik dibandingkan FAF. Tidak ditemukan kebocoran.

Pemeriksaan Fungsional dan Genetik

EOG (Elektrookulografi): Penurunan rasio Arden, mencerminkan disfungsi RPE.

Elektroretinografi (ERG): Kadang menunjukkan penurunan amplitudo.

Pemeriksaan Genetik: Pencarian mutasi BEST1 dan PRPH2 menggunakan panel sekuensing generasi berikutnya penting. Hasil negatif untuk mutasi ini menyingkirkan distrofi makula vitelliform Best. ¹⁾

Pemeriksaan Sistemik: Pemeriksaan seluruh tubuh untuk menyingkirkan tumor ganas wajib dilakukan. ¹⁾

Pola inversi antara FA dan FAF merupakan temuan khas penyakit ini.

Temuan	FA	FAF
Zat seperti kuning telur	Hipofluoresen	Hiperautofluoresen
Bagian serosa	Hiperfluoresen ringan	Tidak ada fluoresen

Diagnosis Banding

AEPVM perlu dibedakan dari penyakit-penyakit berikut:

• Distrofi makula vitelliform Best (BVMD): Dibedakan dengan tes genetik (mutasi BEST1). AEPVM tidak memiliki mutasi BEST1. ¹⁾
• Distrofi vitelliform foveal dewasa (AVMD): Dibedakan dengan ada tidaknya mutasi PRPH2.
• Penyakit Harada (Vogt-Koyanagi-Harada; VKH): Pada FA, tampak hiperfluoresen diskus optikus dan kebocoran pinpoint. AEPVM tidak menunjukkan kebocoran.
• Limfoma retina vitreus primer: Cenderung asimetris dibandingkan AEPVM, dan sering disertai kekeruhan vitreus.

Q Bagaimana membedakan Penyakit Best (distrofi makula vitelliform) dari AEPVM?

A

Penyakit Best adalah penyakit herediter akibat mutasi gen BEST1, dan dapat dibedakan dengan tes genetik. Pada AEPVM, tes genetik sekuensing generasi berikutnya negatif untuk mutasi BEST1 dan PRPH2. ¹⁾ Riwayat onset (akut atau bertahap) dan riwayat keluarga juga membantu dalam diagnosis banding.

5. Terapi Standar

Tidak ada terapi obat yang mapan untuk AEPVM. AEPVM idiopatik bersifat self-limiting, dan pemulihan spontan diharapkan.

• Observasi adalah dasar: Lakukan pemeriksaan fundus rutin dan pemantauan OCT. Dalam laporan Fernandes et al., remisi lengkap tercapai setelah 6 bulan. ¹⁾
• Terapi steroid: Efektivitasnya pada AEPVM idiopatik belum dikonfirmasi, dan saat ini tidak direkomendasikan sebagai terapi standar.
• Kasus dengan neovaskularisasi koroid (CNV): Jika terjadi CNV, injeksi intravitreal anti-VEGF diindikasikan.
• AEPVM paraneoplastik: Jika dicurigai terkait dengan inhibitor checkpoint imun (inhibitor BRAF, inhibitor PD-1), keputusan penghentian obat dievaluasi bersama onkologi berdasarkan status terapi tumor primer. Perubahan ke terapi imun alternatif juga dipertimbangkan.

Catatan Penting dalam Diagnosis dan Terapi

• AEPVM adalah diagnosis eksklusi. Pemeriksaan sistemik (skrining keganasan) dan tes genetik diperlukan untuk menyingkirkan penyakit lain. ¹⁾
• Pada AEPVM paraneoplastik, gejala okular dapat muncul sebelum deteksi tumor primer. Jika ditemukan lesi vitelliform bilateral, evaluasi sistemik dengan mempertimbangkan keganasan sangat penting.
• Pada pasien yang menggunakan inhibitor checkpoint imun dan mengalami perubahan penglihatan, komplikasi retina termasuk penyakit ini harus dicurigai secara dini.

Q Bagaimana prognosis penglihatan pada AEPVM idiopatik?

A

AEPVM idiopatik bersifat self-limiting, dan pemulihan penglihatan spontan diharapkan pada sebagian besar kasus. Dalam kasus Fernandes et al., visus terbaik terkoreksi membaik menjadi 20/25 pada kedua mata setelah 6 bulan, dan OCT menunjukkan resolusi lengkap cairan subretina. ¹⁾ Namun, derajat pemulihan bervariasi antar kasus.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Mekanisme pasti terjadinya AEPVM masih belum sepenuhnya dipahami. Hipotesis utama yang diajukan saat ini adalah sebagai berikut:

Hipotesis Disfungsi RPE

Disfungsi epitel pigmen retina (RPE) menyebabkan akumulasi lipofuscin, yang mengakibatkan ablasi retina serosa. Pemisahan fisik antara retina neurosensori dan RPE mengganggu fungsi fagositosis normal segmen luar fotoreseptor. Segmen luar yang terlepas diyakini menumpuk di lapisan luar retina dan ruang subretina (hipotesis Spaide). Autofluoresensi tinggi yang diamati pada FAF mencerminkan akumulasi lipofuscin dan pigmen fluoresen ini.

Hipotesis Autoimun

Autoantibodi terhadap protein RPE dan fotoreseptor diyakini berperan dalam patogenesis. Antigen target autoantibodi yang diduga telah dilaporkan sebagai berikut:

• Recoverin
• Transdusin-α
• Peroksiredoksin 3 (PRDX3): Telah dilaporkan kasus di mana antibodi anti-PRDX3 terdeteksi pada fase akut AEPVM idiopatik dan menghilang setelah remisi.
• Karbonat anhidrase 2
• Protein fotoreseptor 120 kDa
• Protein pengikat retinoid antar fotoreseptor 145 kDa

Pada kasus paraneoplastik, reaksi imun silang (mimikri molekuler) antara antigen tumor dan antigen bersama retina/RPE diduga menyebabkan pembentukan lesi seperti kuning telur.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk pasien: Harap baca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Penegakan diagnosis dengan pencitraan multimodal

Dengan menggabungkan fotografi fundus berwarna, SD-OCT, dan FAF, diagnosis klinis AEPVM menjadi mungkin tanpa pemeriksaan invasif. ¹⁾ Setiap modalitas memberikan informasi komplementer, dan terutama pola inversi antara FAF dan FA menjadi kunci diagnosis.

Standarisasi pemeriksaan genetik

Dengan menggunakan panel sekuensing generasi berikutnya, mutasi gen seperti BEST1 dan PRPH2 dapat dicari secara komprehensif. Standarisasi pemeriksaan genetik berkontribusi pada peningkatan akurasi diagnosis eksklusi. ¹⁾

Tantangan baru di era inhibitor checkpoint imun

Seiring meluasnya penggunaan inhibitor BRAF (vemurafenib, dabrafenib) dan inhibitor PD-1 (pembrolizumab, nivolumab), hubungan antara obat-obatan ini dengan AEPVM paraneoplastik muncul sebagai tantangan klinis baru. Dengan meluasnya terapi imun, kemungkinan laporan kasus AEPVM paraneoplastik akan meningkat.

Perlunya akumulasi kasus dan studi skala besar

Kasus AEPVM idiopatik dalam literatur hanya sekitar 20 kasus. ¹⁾ Untuk menjelaskan etiologi dan mengembangkan terapi, diperlukan akumulasi kasus dari berbagai pusat dan studi prospektif skala besar.

Fernandes dkk. (2023) melaporkan kasus AEPVM idiopatik pada pria berusia 60-an, di mana pemeriksaan sistemik dan pemeriksaan genetik dengan panel sekuensing generasi berikutnya semuanya negatif. Setelah 6 bulan, tajam penglihatan terkoreksi terbaik membaik menjadi 20/25 di kedua mata, dan SD-OCT menunjukkan hilangnya cairan subretina sepenuhnya. ¹⁾

---

8. Referensi

1. Fernandes JS, Gomes PP, Neves P, et al. Idiopathic acute exudative polymorphous vitelliform maculopathy: the importance of multimodal imaging, systemic workup and genetic testing. BMJ Case Rep. 2023;16:e253969.
2. Osman M, Mehana O, Eissa M, Zeineldin S, Sinha A. Coronavirus Disease 2019-induced Acute Exudative Polymorphous Vitelliform Maculopathy. Middle East Afr J Ophthalmol. 2022;29(4):235-237. PMID: 38162565.
3. Lentzsch AM, Dooling V, Wegner I, Di Cristanziano V, Sadda SR, Freund KB, et al. ACUTE EXUDATIVE POLYMORPHOUS VITELLIFORM MACULOPATHY ASSOCIATED WITH PRIMARY EPSTEIN-BARR VIRUS INFECTION. Retin Cases Brief Rep. 2022;16(6):740-746. PMID: 33031214.