La mucormicosi rino-orbito-cerebrale (ROCM) è un’infezione fungina invasiva causata da funghi dell’ordine Mucorales, in particolare Rhizopus oryzae. A partire dai seni paranasali, progredisce rapidamente verso l’orbita e il cervello, costituendo una malattia letale. In passato era anche chiamata zigomicosi orbitale. Fu descritta per la prima volta da J.E. Gregory nel 1943 1).
Il genere Rhizopus rappresenta circa l’85-90% dei casi di forma rino-cerebrale. L’incidenza annuale stimata è di 1,7 per milione di abitanti 8), e l’India riporta un’incidenza 80 volte superiore rispetto ai paesi sviluppati 9). In Europa, l’incidenza è riportata tra 0,2 e 3 per milione 4). Il tasso di mortalità complessivo supera il 50%, raggiungendo il 79% senza trattamento e circa il 40,5% con trattamento. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale nei pazienti diabetici con scarso controllo glicemico raggiunge il 33-49% 8).
Sebbene rara, la mortalità è elevata, con un tasso di mortalità del 94% riportato per la forma invasiva della sinusite fungina. Dopo la pandemia di COVID-19, i casi sono aumentati rapidamente, in particolare in India 6).
L’incidenza annuale stimata è di 1,7 per milione di abitanti 8). L’India riporta un’incidenza 80 volte superiore rispetto ai paesi sviluppati, indicando una grande variazione regionale. Il rischio di sviluppare la malattia è notevolmente aumentato nei pazienti con diabete, neoplasie ematologiche o immunodeficienza.
Può peggiorare rapidamente in 1-2 giorni.
Con il progredire dello stadio della malattia compaiono reperti oftalmologici e sistemici caratteristici.
Stadio sinusale (precoce)
Escara nera (black eschar) : reperto caratteristico osservato sulla mucosa dei seni paranasali, sui turbinati nasali e sulla mucosa palatina.
Coinvolgimento del seno mascellare e dell’etmoide : sedi più frequentemente coinvolte.
La necrosi senza iperemia è caratteristica, a differenza delle infezioni tipiche.
Stadio di estensione orbitaria
Es oftalmo : riportato nel 64-83% dei casi.
Paralisi dei muscoli extraoculari fino al globo oculare fisso (frozen globe) : il segno oculare più frequentemente riportato.
Ptosi, edema palpebrale, gangrena palpebrale : riflettono la progressione di infiammazione e necrosi.
Fase di estensione cerebrale
Sindrome dell’apice orbitario (OAS) : con globo oculare fisso, suggerisce un coinvolgimento esteso dei nervi cranici. Alta mortalità.
Trombosi del seno cavernoso : dovuta a ostruzione del drenaggio venoso.
Occlusione dell’arteria centrale della retina (CRAO): macchia rosso ciliegia (cherry-red spot) al fondo oculare.
In tutti i casi di ROCM associati a COVID-19 sono stati osservati CRAO, esoftalmo e paralisi completa dei muscoli oculari, con prognosi estremamente infausta (decesso in tutti i casi)3).
I funghi dell’ordine Mucorales, in particolare Rhizopus oryzae, sono i principali agenti causali. Sono funghi filamentosi asettati (aseptate) a crescita rapida, ampiamente distribuiti nelle regioni tropicali e subtropicali. L’infezione avviene per inalazione di spore.
I casi di ROCM dopo infezione da COVID-19 sono aumentati drasticamente a livello globale, con 2.826 casi segnalati in India nel 2021 6). Si ritiene che la tempesta citochinica, la disregolazione immunitaria, l’uso di steroidi e l’iperglicemia causati dal COVID-19 promuovano sinergicamente la crescita fungina.
La biopsia e la coltura sono il gold standard per la diagnosi definitiva. In istopatologia si utilizzano le colorazioni H&E, PAS periferico dell’iride e GMS. I reperti caratteristici sono ife larghe a nastro, non settate, con ramificazione ad angolo retto (90 gradi), invasione vascolare, trombosi e necrosi 2). L’identificazione della specie tramite coltura è importante anche per la scelta del trattamento, ma il tasso di positività della coltura è basso. La diagnosi definitiva si basa sulla dimostrazione del microrganismo tramite esame istopatologico o coltura.
La sequenza di DNA del genere Rhizopus può essere rilevata nel liquido cerebrospinale. Sono stati riportati risultati positivi in tutti i 7 casi (coltura negativa in tutti i casi), particolarmente utile quando i metodi convenzionali sono negativi.
Le caratteristiche del metodo diagnostico sono mostrate di seguito.
| Metodo di esame | Caratteristiche | Note |
|---|---|---|
| Biopsia + coltura | Gold standard per la diagnosi definitiva | Bassa percentuale di positività della coltura |
| mNGS (liquido cerebrospinale) | Rilevabile anche in casi con coltura negativa | Necessaria struttura specializzata |
| β-D-glucano e GM | Marcatori fungini di routine | Bassa sensibilità per i Mucorales, inadatto alla diagnosi |
La combinazione di antifungini e sbrigliamento chirurgico è la base, ed è preferibile un trattamento in medicina interna con gestione sistemica. Poiché la penetrazione degli antifungini nel tessuto necrotico è scarsa, la combinazione con il trattamento chirurgico è indispensabile.
Prima scelta: Amfotericina B liposomiale (L-AMB)2)
Posaconazolo : terapia di step-down o di salvataggio. Tasso di risposta 60–70%2).
Isavuconazolo : efficace come terapia alternativa, buona tollerabilità7). Dose di carico 200 mg, poi 200 mg/die (orale possibile).
Terapia combinata : l’associazione amfotericina B + caspofungina ha mostrato risultati migliori rispetto alla monoterapia in alcuni studi, ma l’attività in vitro delle echinocandine contro i Mucorales è bassa e non ci sono prove solide2).
Lo sbrigliamento chirurgico del tessuto necrotico è indispensabile. La resezione deve essere continuata fino a ottenere un sanguinamento normale, e si raccomanda vivamente la conferma patologica dei margini di resezione. La chirurgia endoscopica funzionale dei seni paranasali (FESS) è la procedura standard e possono essere necessari più interventi 4). In caso di coinvolgimento orbitario esteso, può essere necessaria l’exenteratio orbitae con rimozione ossea.
Il tasso di mortalità con la combinazione di farmaci antimicotici e chirurgia è del 18,5%, mentre con i soli farmaci antimicotici è del 60%, significativamente più alto 2).
La durata della somministrazione di amfotericina B liposomiale varia ampiamente da 3 a 36 mesi e viene adattata individualmente in base al miglioramento clinico e radiologico 2). I casi gravi o con estensione cerebrale spesso richiedono un trattamento più lungo. Può essere necessario anche uno sbrigliamento chirurgico multiplo.
L’inalazione di spore porta alla proliferazione nei seni paranasali, raggiungendo l’orbita per infiltrazione diretta o attraverso il dotto nasolacrimale. Dall’orbita, l’infezione si diffonde al cervello attraverso l’apice orbitario, il seno cavernoso, la lamina cribrosa e i vasi sanguigni.
Il principale meccanismo di diffusione è l’angioinvasione, che attraversa le cellule endoteliali della parete vascolare e le proteine della matrice extracellulare. La GRP78 (proteina regolata dal glucosio) è coinvolta in questo processo di penetrazione. La progressione avviene attraverso la via: angioinvasione → trombosi → ischemia → necrosi ischemica, formando una necrosi senza congestione.
In condizioni acide, il ferro viene rilasciato dalla transferrina e i funghi Mucorales utilizzano il ferro libero per proliferare rapidamente. Un meccanismo simile si verifica in caso di sovraccarico di ferro (emocromatosi, trasfusioni frequenti, terapia con deferoxamina).
La tempesta citochinica (aumento di IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α), la ridotta espressione di IFN-γ nelle cellule T CD4+, l’uso di steroidi/immunomodulatori e la combinazione di ipossia, iperglicemia, ambiente acido e alti livelli di ferro forniscono un ambiente ideale per la germinazione delle spore fungine7).
Yang et al. (2026) hanno riportato 7 casi di ROCM con infarto cerebrale come sintomo iniziale 5). In tutti i casi, il genere Rhizopus è stato rilevato tramite mNGS del liquido cerebrospinale, ma le colture sono risultate tutte negative. Il tempo mediano per la diagnosi è stato di 5 giorni, e l’unico sopravvissuto è stato diagnosticato in 2 giorni (mortalità 85,7%). La mNGS è uno strumento promettente per la diagnosi precoce della ROCM, particolarmente prezioso quando le colture tradizionali e i marcatori sierologici sono negativi.
La mNGS (metagenomica tramite sequenziamento di nuova generazione) è utile quando β-D-glucano e galattomannano hanno sensibilità insufficiente e l’agente patogeno non può essere identificato tramite coltura. In particolare nella ROCM atipica che si presenta con infarto cerebrale come sintomo iniziale, la mNGS del liquido cerebrospinale può essere l’unico mezzo diagnostico 5).
In seguito all’aumento globale dei ROCM associati al COVID-19, Ostovan et al. (2021) hanno riportato che tutti i pazienti con storia di ventilazione meccanica sono deceduti 6). In India, Sen et al. (2021) hanno segnalato 2.826 casi di ROCM correlato al COVID-19, attirando l’attenzione come nuova grave complicanza della pandemia.
Al Reesi et al. (2023) hanno riportato un caso di guarigione in un bambino con malattia renale cronica acuta e malnutrizione, trattato aggressivamente con anfotericina B liposomiale (5→9 mg/kg/giorno) + posaconazolo + interventi chirurgici multipli 2). La diagnosi precoce entro 24 ore e il trattamento aggressivo sono considerati la chiave per un esito favorevole.
