Рино-орбитально-церебральный мукормикоз (ROCM) — это инвазивная грибковая инфекция, вызываемая грибами порядка Mucorales, особенно Rhizopus oryzae. Начинаясь в околоносовых пазухах, она быстро распространяется на глазницу и головной мозг, являясь смертельным заболеванием. Ранее она также называлась орбитальным зигомикозом. Впервые описана Дж.Э. Грегори в 1943 году 1).
Род Rhizopus составляет около 85–90% случаев риноцеребральной формы. Расчетная ежегодная заболеваемость составляет 1,7 на миллион человек 8), а в Индии сообщается о заболеваемости в 80 раз выше, чем в развитых странах 9). В Европе заболеваемость составляет 0,2–3 на миллион 4). Общая смертность превышает 50%, достигая 79% без лечения и около 40,5% при лечении. У пациентов с сахарным диабетом и плохим контролем гликемии поражение центральной нервной системы достигает 33–49% 8).
Хотя это редкое заболевание, смертность высока: при инвазивной форме грибкового синусита сообщается о смертности 94%. После пандемии COVID-19 число случаев резко возросло, особенно в Индии 6).
Расчетная ежегодная заболеваемость составляет 1,7 на миллион человек 8). В Индии сообщается о заболеваемости в 80 раз выше, чем в развитых странах, что указывает на значительные региональные различия. Риск развития заболевания значительно повышен у пациентов с диабетом, гематологическими злокачественными новообразованиями или иммунодефицитом.
Может быстро ухудшиться в течение 1–2 дней.
По мере прогрессирования стадии заболевания появляются характерные офтальмологические и системные признаки.
Синусовая стадия (ранняя)
Черный струп (black eschar) : характерный признак, наблюдаемый на слизистой оболочке околоносовых пазух, носовых раковинах и слизистой оболочке неба.
Вовлечение верхнечелюстной и решетчатой пазух : наиболее часто поражаемые области.
Характерен некроз без гиперемии, что отличает его от типичных инфекций.
Стадия орбитального распространения
Экзофтальм : отмечается в 64–83% случаев.
Паралич наружных мышц глаза до фиксации глазного яблока (frozen globe) : наиболее часто сообщаемый глазной признак.
Птоз, отек век, гангрена век : отражают прогрессирование воспаления и некроза.
Стадия церебрального распространения
Синдром верхушки глазницы (OAS) : с фиксацией глазного яблока, указывает на обширное вовлечение черепных нервов. Высокая смертность.
Тромбоз кавернозного синуса : вследствие нарушения венозного оттока.
Окклюзия центральной артерии сетчатки (CRAO): вишнево-красное пятно (cherry-red spot) на глазном дне.
При всех случаях ROCM, связанных с COVID-19, наблюдались CRAO, экзофтальм и полный паралич глазодвигательных мышц, прогноз был крайне неблагоприятным (все случаи закончились летальным исходом)3).
Грибы порядка Mucorales, особенно Rhizopus oryzae, являются основными возбудителями. Это быстрорастущие, несептированные (aseptate) нитчатые грибы, широко распространенные в тропических и субтропических регионах. Инфекция возникает при вдыхании спор.
Случаи ROCM после инфекции COVID-19 резко возросли во всем мире, особенно в Индии, где в 2021 году было зарегистрировано 2826 случаев 6). Считается, что цитокиновый шторм, иммунные нарушения, применение стероидов и гипергликемия, вызванные COVID-19, синергетически способствуют росту грибков.
Биопсия и посев являются золотым стандартом окончательного диагноза. В гистопатологии используются окраски H&E, PAS периферической радужки и GMS. Характерными признаками являются широкие лентовидные несептированные гифы с ветвлением под прямым углом (90 градусов), сосудистая инвазия, тромбоз и некроз 2). Идентификация вида с помощью посева важна для выбора лечения, но частота положительных результатов посева низкая. Окончательный диагноз основывается на обнаружении возбудителя при патогистологическом исследовании или посеве.
Последовательность ДНК рода Rhizopus может быть обнаружена в спинномозговой жидкости. Сообщается о положительных результатах во всех 7 случаях (посев во всех случаях отрицательный), что особенно полезно, когда традиционные методы дают отрицательный результат.
Характеристики метода диагностики приведены ниже.
| Метод исследования | Характеристики | Примечания |
|---|---|---|
| Биопсия + посев | Золотой стандарт окончательного диагноза | Низкая частота положительных результатов посева |
| мНГС (спинномозговая жидкость) | Обнаруживается даже при отрицательном посеве | Требуется специализированное учреждение |
| β-D-глюкан и GM | Рутинные грибковые маркеры | Низкая чувствительность к Mucorales, непригодны для диагностики |
Основой является комбинация противогрибковых препаратов и хирургической обработки раны, предпочтительно лечение в условиях стационара с системным ведением. Поскольку проникновение противогрибковых препаратов в некротические ткани плохое, комбинация с хирургическим лечением необходима.
Препарат первой линии: липосомальный амфотерицин B (L-AMB)2)
Позаконазол : терапия снижения или спасения. Частота ответа 60–70%2).
Изавуконазол : эффективен в качестве альтернативной терапии, хорошая переносимость7). Нагрузочная доза 200 мг, затем 200 мг/сут (возможно перорально).
Комбинированная терапия : комбинация амфотерицина B + каспофунгина показала лучшие результаты, чем монотерапия, в некоторых исследованиях, но активность эхинокандинов in vitro против Mucorales низкая, и убедительных доказательств нет2).
Хирургическая обработка некротизированных тканей необходима. Иссечение следует проводить до появления нормального кровотечения, и настоятельно рекомендуется патологическое подтверждение краев резекции. Функциональная эндоскопическая хирургия околоносовых пазух (FESS) является стандартной процедурой, и может потребоваться несколько операций 4). При обширном вовлечении орбиты может потребоваться экзентерация орбиты с удалением кости.
Смертность при комбинации противогрибковых препаратов и хирургического вмешательства составляет 18,5%, тогда как при применении только противогрибковых препаратов она значительно выше — 60% 2).
Продолжительность введения липосомального амфотерицина B варьируется от 3 до 36 месяцев и корректируется индивидуально в зависимости от клинического и рентгенологического улучшения 2). Тяжелые случаи или случаи с распространением на головной мозг часто требуют более длительного лечения. Также может потребоваться многократная хирургическая обработка раны.
Вдыхание спор приводит к их размножению в околоносовых пазухах, откуда они достигают глазницы путем прямой инфильтрации или через носослезный канал. Из глазницы в головной мозг они проникают через вершину глазницы, пещеристый синус, решетчатую пластинку и кровеносные сосуды.
Основным механизмом распространения является ангиоинвазия, при которой происходит проникновение через эндотелиальные клетки сосудистой стенки и белки внеклеточного матрикса. GRP78 (глюкозорегулируемый белок) участвует в этом процессе проникновения. Прогрессирование происходит по пути: ангиоинвазия → тромбоз → ишемия → ишемический некроз, что приводит к образованию некроза без гиперемии.
В кислых условиях железо высвобождается из трансферрина, и грибы Mucorales используют свободное железо для быстрого роста. Аналогичный механизм действует при перегрузке железом (гемохроматоз, частые переливания крови, терапия дефероксамином).
Цитокиновый шторм (повышение IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α), снижение экспрессии IFN-γ в CD4+ T-клетках, применение стероидов/иммуномодуляторов, а также сочетание гипоксии, гипергликемии, кислой среды и высокого уровня железа создают идеальные условия для прорастания спор грибов7).
Yang et al. (2026) сообщили о 7 случаях ROCM с инфарктом головного мозга в качестве первого симптома 5). Во всех случаях Rhizopus был обнаружен с помощью mNGS цереброспинальной жидкости, но посевы были отрицательными. Медиана времени до постановки диагноза составила 5 дней, единственный выживший был диагностирован через 2 дня (смертность 85,7%). mNGS является перспективным инструментом для ранней диагностики ROCM, особенно ценным, когда традиционные посевы и сывороточные маркеры отрицательны.
mNGS (метагеномное секвенирование нового поколения) полезен, когда β-D-глюкан и галактоманнан имеют низкую чувствительность, а возбудитель не может быть идентифицирован с помощью посева. Особенно при атипичной ROCM с инфарктом головного мозга в качестве первого симптома, mNGS цереброспинальной жидкости может быть единственным диагностическим средством 5).
В связи с глобальным ростом числа случаев ROCM, ассоциированного с COVID-19, Ostovan et al. (2021) сообщили, что все пациенты с историей искусственной вентиляции легких умерли 6). В Индии Sen et al. (2021) зарегистрировали 2826 случаев ROCM, связанного с COVID-19, что привлекло внимание как новое серьезное осложнение пандемии.
Al Reesi et al. (2023) сообщили о случае излечения ребенка с острым хроническим заболеванием почек и недоеданием с помощью агрессивного лечения липосомальным амфотерицином B (5→9 мг/кг/сут) + позаконазолом + множественными хирургическими вмешательствами 2). Ранняя диагностика в течение 24 часов и агрессивное лечение считаются ключом к благоприятному исходу.
