Die rhino-orbito-zerebrale Mukormykose (ROCM) ist eine invasive Pilzinfektion, die durch Pilze der Ordnung Mucorales, insbesondere Rhizopus oryzae, verursacht wird. Sie beginnt in den Nasennebenhöhlen und breitet sich schnell auf die Augenhöhle und das Gehirn aus, eine tödliche Erkrankung. Früher wurde sie auch als orbitale Zygomykose bezeichnet. Erstmals beschrieben wurde sie 1943 von J.E. Gregory 1).
Rhizopus-Arten machen etwa 85–90 % der rhinocerebralen Fälle aus. Die geschätzte jährliche Inzidenz beträgt 1,7 pro Million Einwohner 8), und Indien berichtet eine 80-mal höhere Inzidenz als in Industrieländern 9). In Europa wird die Inzidenz mit 0,2–3 pro Million angegeben 4). Die Gesamtmortalität liegt über 50 %, ohne Behandlung bei 79 % und mit Behandlung bei etwa 40,5 %. Bei Diabetikern mit schlechter Blutzuckerkontrolle betrifft die Beteiligung des zentralen Nervensystems 33–49 % 8).
Obwohl selten, ist die Sterblichkeit hoch, mit einer berichteten Mortalität von 94 % bei der invasiven Form der Pilzsinusitis. Seit der COVID-19-Pandemie ist die Zahl der Fälle insbesondere in Indien stark angestiegen 6).
Die geschätzte jährliche Inzidenz beträgt 1,7 pro Million Einwohner 8). Indien berichtet eine 80-mal höhere Inzidenz als in Industrieländern, was auf große regionale Unterschiede hinweist. Bei Patienten mit Diabetes, hämatologischen Malignomen oder Immunschwäche ist das Risiko, an dieser Erkrankung zu erkranken, deutlich erhöht.
Kann sich innerhalb von 1–2 Tagen schnell verschlechtern.
Je nach Krankheitsstadium treten charakteristische ophthalmologische und systemische Befunde auf.
Nasennebenhöhlenstadium (Frühstadium)
Schwarzer Schorf (Black Eschar) : Charakteristischer Befund an der Nasennebenhöhlenschleimhaut, den Nasenmuscheln und der Gaumenschleimhaut.
Beteiligung von Kieferhöhle und Siebbein : Am häufigsten betroffene Bereiche.
Charakteristisch ist eine Nekrose ohne Hyperämie, was sich von typischen Infektionen unterscheidet.
Orbitales Ausbreitungsstadium
Exophthalmus : in 64–83 % der Fälle berichtet.
Augenmuskellähmung bis hin zur Fixierung des Augapfels (frozen globe) : das am häufigsten berichtete Augenmerkmal.
Ptosis, Lidödem, Lidgangrän : spiegeln das Fortschreiten von Entzündung und Nekrose wider.
Hirnausbreitungsphase
Orbitaspitzensyndrom (OAS) : mit fixiertem Augapfel, deutet auf ausgedehnte Hirnnervenbeteiligung hin. Hohe Mortalität.
Sinus-cavernosus-Thrombose : aufgrund gestörter venöser Drainage.
Zentraler Netzhautarterienverschluss (CRAO): Kirschroter Fleck (cherry-red spot) im Augenhintergrund.
Bei allen COVID-19-assoziierten ROCM-Fällen wurden CRAO, Exophthalmus und vollständige Augenmuskellähmung festgestellt, die Prognose war äußerst schlecht (alle Fälle verstarben)3).
Pilze der Ordnung Mucorales, insbesondere Rhizopus oryzae, sind die Haupterreger. Es handelt sich um schnell wachsende, aseptate Fadenpilze, die in tropischen und subtropischen Regionen weit verbreitet sind. Die Infektion erfolgt durch Einatmen von Sporen.
Die Zahl der ROCM-Fälle nach einer COVID-19-Infektion ist weltweit stark angestiegen, insbesondere in Indien wurden 2021 2.826 Fälle gemeldet 6). Es wird angenommen, dass der durch COVID-19 verursachte Zytokinsturm, die Immunstörung, die Steroidanwendung und die Hyperglykämie synergistisch das Pilzwachstum fördern.
Biopsie und Kultur sind der Goldstandard für die definitive Diagnose. In der Histopathologie werden H&E-, periphere Iris-PAS- und GMS-Färbungen verwendet. Charakteristische Befunde sind breite, bandartige, nicht septierte Hyphen mit rechtwinkliger (90 Grad) Verzweigung, Gefäßinvasion, Thrombose und Nekrose 2). Die Identifizierung der Spezies durch Kultur ist auch für die Therapieauswahl wichtig, aber die Kulturpositivitätsrate ist niedrig. Die definitive Diagnose basiert auf dem Nachweis des Erregers durch histopathologische Untersuchung oder Kultur.
Die DNA-Sequenz der Gattung Rhizopus kann im Liquor nachgewiesen werden. In allen 7 Fällen wurde ein positives Ergebnis berichtet (Kultur in allen Fällen negativ), was besonders nützlich ist, wenn konventionelle Methoden negativ sind.
Die Eigenschaften der diagnostischen Methode sind unten aufgeführt.
| Untersuchungsmethode | Merkmale | Hinweise |
|---|---|---|
| Biopsie + Kultur | Goldstandard für die definitive Diagnose | Niedrige Kulturpositivitätsrate |
| mNGS (Liquor) | Auch bei kulturn negativen Fällen nachweisbar | Spezialisierte Einrichtung erforderlich |
| β-D-Glucan und GM | Routinemäßige Pilzmarker | Geringe Empfindlichkeit gegenüber Mucorales, für Diagnose ungeeignet |
Die Kombination von Antimykotika und chirurgischem Débridement ist die Grundlage, und eine Behandlung in der Inneren Medizin mit systemischem Management ist wünschenswert. Da die Penetration von Antimykotika in nekrotisches Gewebe schlecht ist, ist die Kombination mit einer chirurgischen Behandlung unerlässlich.
Erste Wahl: Liposomales Amphotericin B (L-AMB)2)
Posaconazol : Step-down-Therapie oder Salvage-Therapie. Ansprechrate 60–70 %2).
Isavuconazol : wirksam als alternative Therapie, gute Verträglichkeit7). 200 mg Aufsättigungsdosis, dann 200 mg/Tag (oral möglich).
Kombinationstherapie : Die Kombination von Amphotericin B + Caspofungin zeigte in einigen Studien bessere Ergebnisse als die Monotherapie, aber die In-vitro-Aktivität von Echinocandinen gegen Mucorales ist gering, und es gibt keine starke Evidenz2).
Das chirurgische Débridement von nekrotischem Gewebe ist unerlässlich. Die Resektion sollte bis zum Erreichen normaler Blutungen fortgesetzt werden, und eine pathologische Bestätigung der Resektionsränder wird dringend empfohlen. Die funktionelle endoskopische Nasennebenhöhlenchirurgie (FESS) ist das Standardverfahren, und mehrere Operationen können erforderlich sein 4). Bei ausgedehnter Beteiligung der Orbita kann eine Exenteration der Orbita mit Knochenentfernung erforderlich sein.
Die Sterblichkeitsrate bei Kombination von Antimykotika und Operation beträgt 18,5 %, während sie bei alleiniger Antimykotika-Therapie mit 60 % deutlich höher liegt 2).
Die Verabreichungsdauer von liposomalem Amphotericin B variiert stark zwischen 3 und 36 Monaten und wird individuell je nach klinischer und bildgebender Besserung angepasst 2). Bei schweren Fällen oder solchen mit zerebraler Ausbreitung ist oft eine längere Behandlung erforderlich. Auch ein mehrfaches chirurgisches Débridement kann notwendig sein.
Durch Einatmen von Sporen vermehren sich diese in den Nasennebenhöhlen und erreichen die Orbita entweder durch direkte Infiltration oder über den Tränen-Nasen-Gang. Von der Orbita aus erfolgt der Eintritt ins Gehirn über die Orbitaspitze, den Sinus cavernosus, die Siebplatte und Blutgefäße.
Der Hauptausbreitungsmechanismus ist die Angioinvasion, bei der die Endothelzellen der Gefäßwand und extrazelluläre Matrixproteine durchdrungen werden. GRP78 (Glucose-reguliertes Protein) ist an diesem Durchdringungsprozess beteiligt. Der Verlauf erfolgt über Angioinvasion → Thrombose → Ischämie → ischämische Nekrose, was zu einer Nekrose ohne Hyperämie führt.
Unter sauren Bedingungen wird Eisen von Transferrin freigesetzt, und Mucorales-Pilze nutzen das freie Eisen für schnelles Wachstum. Ein ähnlicher Mechanismus tritt bei Eisenüberladung (Hämochromatose, häufige Transfusionen, Deferoxamin-Therapie) auf.
Der Zytokinsturm (Anstieg von IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α), verminderte IFN-γ-Expression in CD4+ T-Zellen, Einsatz von Steroiden/Immunmodulatoren sowie die Kombination aus Hypoxie, Hyperglykämie, saurem Milieu und hohem Eisenspiegel bieten eine ideale Umgebung für die Sporenkeimung von Pilzen7).
Yang et al. (2026) berichteten über 7 Fälle von ROCM mit Hirninfarkt als erstem Symptom 5). In allen Fällen wurde Rhizopus durch mNGS im Liquor nachgewiesen, aber die Kulturen waren alle negativ. Die mediane Zeit bis zur Diagnose betrug 5 Tage, und der einzige Überlebende wurde innerhalb von 2 Tagen diagnostiziert (Mortalität 85,7 %). mNGS ist ein vielversprechendes Werkzeug für die Frühdiagnose von ROCM, besonders wertvoll, wenn herkömmliche Kulturen und Serummarker negativ sind.
mNGS (Metagenomik Next-Generation Sequencing) ist nützlich, wenn β-D-Glucan und Galactomannan eine unzureichende Sensitivität aufweisen und der Erreger kulturell nicht identifiziert werden kann. Insbesondere bei atypischer ROCM mit Hirninfarkt als erstem Symptom kann die Liquor-mNGS das einzige diagnostische Mittel sein 5).
Angesichts des weltweiten Anstiegs von ROCM im Zusammenhang mit COVID-19 berichteten Ostovan et al. (2021), dass alle Patienten mit mechanischer Beatmung in der Vorgeschichte verstarben 6). In Indien meldeten Sen et al. (2021) 2.826 Fälle von COVID-19-assoziiertem ROCM, das als neue schwerwiegende Komplikation der Pandemie Beachtung findet.
Al Reesi et al. (2023) berichteten über einen Fall eines Kindes mit akuter chronischer Nierenerkrankung und Mangelernährung, das durch aggressive Behandlung mit liposomalem Amphotericin B (5→9 mg/kg/Tag) + Posaconazol + mehrfache Operationen geheilt wurde 2). Frühe Diagnose innerhalb von 24 Stunden und aggressive Behandlung gelten als Schlüssel zu einem guten Outcome.
