Nazo-orbital-serebral mukormikoz (rhino-orbital-cerebral mucormycosis; ROCM), Mucorales takımındaki mantarların, özellikle Rhizopus oryzae’nin neden olduğu invaziv bir fungal enfeksiyondur. Paranazal sinüslerden başlayarak orbita ve beyne hızla ilerleyen ölümcül bir hastalıktır ve daha önce orbital zigomikoz olarak da adlandırılmıştır. İlk kez 1943’te J.E. Gregory tarafından tanımlanmıştır1).
Rhizopus cinsi, nazoserebral vakaların yaklaşık %85-90’ını oluşturur. Tahmini yıllık insidans 1,7/1.000.000’dur 8) ve Hindistan’da gelişmiş ülkelere göre 80 kat daha yüksek insidans bildirilmiştir 9). Avrupa’da 0,2-3/1.000.000 olarak rapor edilmiştir 4). Genel mortalite %50’nin üzerindedir, tedavisiz %79, tedavi ile yaklaşık %40,5’e ulaşır. Kan şekeri kontrolü kötü olan diyabet hastalarında santral sinir sistemi tutulumu %33-49’a kadar çıkar 8).
Nadir olmakla birlikte mortalitesi yüksektir ve sinüzitin invaziv formunda mortalite %94 olarak bildirilmiştir. COVID-19 pandemisinden sonra, özellikle Hindistan’da vaka sayısı hızla artmıştır 6).
Tahmini yıllık insidans 1,7/1.000.000’dur 8). Hindistan’da gelişmiş ülkelere göre 80 kat daha yüksek insidans bildirilmiş olup bölgesel farklılıklar büyüktür. Diyabet, hematolojik malignite ve immün yetmezliği olan hasta popülasyonlarında risk belirgin şekilde artar.
1-2 gün içinde hızla kötüleşebilir.
Hastalığın evresine göre karakteristik oküler ve sistemik bulgular ortaya çıkar.
Sinüs Dönemi (Erken Dönem)
Siyah nekroz ve kabuk (black eschar): Sinüs mukozası, nazal konka ve damak mukozasında görülen karakteristik bulgudur.
Maksiller sinüs ve etmoid sinüs tutulumu: En sık tutulan bölgeler.
Hiperemi olmaksızın nekroz görülmesi karakteristiktir ve tipik enfeksiyonlardan farklıdır.
Orbital yayılım evresi
Proptozis (göz küresinin öne doğru çıkması): %64-83 oranında bildirilmiştir.
**Dış göz kaslarının felci - göz küresinin hareket edememesi (frozen globe)****: En sık bildirilen göz bulgusu.
Göz kapağı düşüklüğü, göz kapağı ödemi, göz kapağı kangreni: Enflamasyon ve nekrozun ilerlemesini yansıtır.
Beyin yayılım evresi
Orbital apeks sendromu (OAS): Göz küresinin hareket edememesi ile birlikte, yaygın kraniyal sinir tutulumunu düşündürür. Mortalite oranı yüksektir.
Kavernöz sinüs trombozu: Venöz drenaj bozukluğuna bağlı.
Santral retinal arter tıkanıklığı (CRAO): Fundusta kiraz kırmızısı leke (cherry-red spot).
COVID-19 ilişkili ROCM’de tüm vakalarda CRAO, proptozis ve tam oftalmopleji görülmüş olup prognoz son derece kötüydü (tüm vakalar öldü) 3).
Mucorales takımındaki mantarlar, özellikle Rhizopus oryzae, başlıca etkendir. Hızlı büyüyen, septasız (aseptat) filamentli bir mantardır ve tropikal ile subtropikal bölgelerde yaygındır. Sporların solunmasıyla vücuda girer.
COVID-19 enfeksiyonu sonrası ROCM vakaları dünya çapında hızla artmaktadır; özellikle Hindistan’da 2021’de 2.826 vaka bildirilmiştir 6). COVID-19’a bağlı sitokin fırtınası, immün disfonksiyon, steroid kullanımı ve hipergliseminin sinerjik olarak mantar üremesini teşvik ettiği düşünülmektedir.
Biyopsi ve kültür, kesin tanı için altın standarttır. Histopatolojide H&E boyama, periferik iris ön yapışıklık boyaması ve GMS boyama kullanılır; dik açıyla (90 derece) dallanan, septasız, geniş şerit benzeri hifler, vasküler invazyon, tromboz ve nekroz karakteristik bulgulardır2). Kültürle mantar türünün belirlenmesi tedavi seçimi için de önemlidir, ancak kültür pozitiflik oranı düşüktür. Kesin tanı, patolojik doku incelemesi veya kültürle mantar elemanlarının gösterilmesiyle konur.
Beyin omurilik sıvısından Rhizopus cinsine ait DNA dizileri tespit edilebilir. 7 vakanın tamamında pozitif (kültürlerin tamamı negatif) olduğu bildirilmiştir ve geleneksel yöntemler negatif olduğunda özellikle faydalıdır.
Tanı yönteminin özellikleri aşağıda gösterilmiştir.
| Test yöntemi | Özellik | Dikkat edilmesi gerekenler |
|---|---|---|
| Biyopsi + kültür | Kesin tanı için altın standart | Kültür pozitiflik oranı düşüktür |
| mNGS (BOS) | Kültür negatif vakalarda bile tespit edilebilir | Uzman merkez gereklidir |
| β-D-glukan ve GM | Rutin mantar belirteçleri | Mucorales’e duyarlılığı düşük, tanı için uygun değil |
Antifungal ilaçlar ve cerrahi debridmanın birlikte kullanımı temeldir ve sistemik yönetim sağlayabilen dahiliye bölümünde tedavi edilmesi tercih edilir. Nekrotik dokuya antifungal ilaç penetrasyonu zayıf olduğundan cerrahi tedavi ile birlikte kullanım zorunludur.
Birinci seçenek: Lipozomal Amfoterisin B (L-AMB)2)
Posakonazol: Basamak azaltma veya kurtarma tedavisi. Yanıt oranı %60–702).
İsavukonazol: Alternatif tedavi olarak etkili, iyi tolere edilir7). 200 mg yükleme dozundan sonra 200 mg/gün (oral).
Kombinasyon tedavisi: Amfoterisin + kaspofungin kombinasyonunun tek başına tedaviden daha iyi sonuçlar verdiği bildirilmiştir, ancak ekinokandinlerin Mucorales’e karşı in vitro aktivitesi düşüktür ve güçlü kanıt yoktur2).
Nekrotik dokunun cerrahi debridmanı esastır. Normal kanama elde edilene kadar rezeksiyon yapılmalı ve rezeksiyon sınırlarının patolojik olarak doğrulanması şiddetle önerilir. Fonksiyonel endoskopik sinüs cerrahisi (FESS) standart cerrahi yöntemdir ve birden fazla ameliyat gerekebilir4). Geniş orbital tutulum olgularında kemik çıkarılmasıyla birlikte orbital ekzenterasyon gerekebilir.
Antifungal ilaç + cerrahi kombinasyonunda mortalite oranı %18,5 iken, sadece antifungal ilaç kullanımında bu oran %60’a kadar yükselmektedir2).
Lipozomal amfoterisin B uygulama süresi 3 ila 36 ay arasında değişir ve klinik ve radyolojik iyileşmeye göre bireysel olarak ayarlanır2). Şiddetli vakalarda veya beyin tutulumu olanlarda genellikle daha uzun süreli tedavi gerekir. Cerrahi debridman da birden fazla kez gerekebilir.
Sporların solunmasıyla sinüslerde çoğalır ve doğrudan invazyon veya nazolakrimal kanal yoluyla orbitaya ulaşır. Orbitadan beyne, orbita apeksi, kavernöz sinüs, kribriform plaka ve kan damarları yoluyla girer.
Ana yayılma mekanizması anjiyoinvazyondur (damar invazyonu) ve damar duvarındaki endotel hücreleri ile hücre dışı matriks proteinlerini deler. GRP78 (glukoz düzenleyici protein) bu delme sürecinde rol oynar. Anjiyoinvazyon → tromboz → iskemi → iskemik nekroz yolunda ilerler ve hiperemi olmaksızın nekroz oluşur.
Asidik koşullarda transferrinden demir salınır ve Mucorales mantarları serbest demiri kullanarak hızla çoğalır. Aşırı demir yüklenmesi (hemokromatoz, sık kan transfüzyonu, desferrioksamin tedavisi) durumlarında da benzer mekanizma işler.
Sitokin fırtınası (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α gibi sitokinlerin yükselmesi), CD4+ T hücrelerinde IFN-γ ekspresyonunun azalması, steroid ve immünomodülatör ilaç kullanımı, hipoksik ortam + hiperglisemi + asidik ortam + yüksek demir seviyelerinin bir araya gelmesi, mantar sporlarının çimlenmesi için ideal bir ortam sağlar7).
Yang ve ark. (2026), ilk semptomu beyin enfarktüsü olan 7 ROCM vakası bildirmiştir5). Tüm vakalarda BOS mNGS ile Rhizopus türü tespit edilmiş, ancak kültürlerin tamamı negatif çıkmıştır. Tanıya kadar geçen medyan süre 5 gün olup, hayatta kalan tek hasta 2 günde teşhis edilmiştir (mortalite %85,7). mNGS, ROCM için umut verici bir erken tanı aracıdır ve özellikle geleneksel kültür ve serum belirteçlerinin negatif olduğu durumlarda değerlidir.
mNGS (metagenomik yeni nesil dizileme), β-D glukan ve galaktomannanın duyarlılığının düşük olduğu ve kültürde etkenin tanımlanamadığı durumlarda faydalıdır. Özellikle ilk semptomu beyin enfarktüsü olan atipik ROCM’de, BOS mNGS’si tek tanı aracı olabilir 5).
COVID-19’a eşlik eden ROCM’nin dünya çapında hızla artması üzerine Ostovan ve ark. (2021), mekanik ventilasyon öyküsü olan tüm hastaların öldüğünü bildirmiştir 6). Hindistan’da Sen ve ark. (2021), 2.826 COVID-19 ilişkili ROCM vakası bildirmiş ve pandemide yeni bir önemli komplikasyon olarak dikkat çekmiştir.
Al Reesi ve ark. (2023), akut kronik böbrek hastalığı ve malnütrisyonu olan bir çocukta lipozomal amfoterisin B (5→9 mg/kg/gün) + posakonazol + çoklu cerrahi girişimlerle agresif tedavi sonucu iyileşme sağlanan bir olgu bildirmiştir2). 24 saat içinde erken tanı ve agresif tedavi iyi sonuç için anahtar olarak kabul edilmektedir.
