La sindrome di Godtfredsen è una rara sindrome caratterizzata da paralisi simultanea del sesto nervo cranico (nervo abducente) e del dodicesimo nervo cranico (nervo ipoglosso). Fu descritta per la prima volta nel 1946 dall’oftalmologo danese Erik Godtfredsen in associazione con carcinoma nasofaringeo metastatico. Il rapporto iniziale riguardava una serie di 9 pazienti con carcinoma nasofaringeo, e si ipotizzava che sia l’infiltrazione intracranica diretta del tumore che le metastasi linfonodali retrofaringee ne fossero la causa.
La definizione originale si riferiva a un tumore infiltrante del seno cavernoso che causava cecità omolaterale, nevralgia del trigemino, paralisi dei muscoli extraoculari e paralisi del nervo ipoglosso, ma in seguito è stata estesa a qualsiasi lesione che comprime il sesto e il dodicesimo nervo cranico. Le moderne tecniche di imaging hanno dimostrato che la maggior parte di queste sindromi è localizzata a lesioni del clivus.
L’epidemiologia esatta è sconosciuta. È considerata una malattia rara a causa dei pochi rapporti in letteratura, ma è possibile una sottostima. Una revisione della letteratura degli ultimi 20 anni ha raccolto 9 casi1). La sindrome da condrosarcoma del clivus è stata riportata per la prima volta nel 20221).
L’epidemiologia esatta è sconosciuta. Solo 9 casi sono stati riportati nella revisione della letteratura degli ultimi 20 anni, rendendola una malattia estremamente rara. Tuttavia, è stata anche suggerita una sottostima dovuta a mancato riconoscimento.
In un caso rappresentativo, un uomo di 22 anni lamentava una diplopia binoculare orizzontale progressivamente peggiorata nell’arco di un anno, con sintomi più intensi nello sguardo verso destra1).
È importante dal punto di vista diagnostico distinguere la deviazione primaria da quella secondaria mediante il cover test e il test di occlusione-disocclusione. Nel diagramma di Hess, nella deviazione primaria il pattern si restringe nella direzione di abduzione dell’occhio affetto. In un caso rappresentativo, l’occhio destro non è stato in grado di abdurre oltre la linea mediana per 6 anni1).
Quando il nervo ipoglosso (CN XII) è paralizzato, l’innervazione del muscolo genioglosso sul lato affetto viene persa. Durante la protrusione della lingua in avanti, l’azione del muscolo genioglosso controlaterale diventa relativamente più forte, deviando la lingua verso il lato paralizzato (lato affetto).
Qualsiasi lesione che causi una compressione locale dei nervi cranici VI e XII può esserne la causa. In presenza di questa sindrome, si deve sospettare una complicanza oncologica e procedere rapidamente con la diagnostica per immagini.
Il numero di casi riportati per causa è indicato di seguito.
| Classificazione delle cause | Numero di casi riportati |
|---|---|
| Tumore del rinofaringe | 13 casi |
| Tumore primario | 9 casi |
| Malattia metastatica | 8 casi |
| Ematoma subdurale | 1 caso |
Una revisione della letteratura degli ultimi 20 anni (9 casi) ha mostrato che il 55,5% (5/9 casi) erano malattie metastatiche del clivus e il 66,7% (6/9 casi) erano neoplastiche 1). Come eziologie specifiche sono state riportate: condroma del clivus, metastasi prostatiche, pancreatiche, ovariche, leiomioma metastatico, adenocarcinoma rettale metastatico, neuropatia multipla spontaneamente remittente, mastoidite anaerobica ed ematoma subdurale retroclivale 1).
Il nervo abducente emerge dal ponte, sale lungo il clivus sfenoidale, attraversa il seno cavernoso e la fessura orbitaria superiore per raggiungere il muscolo retto laterale. A causa del suo lungo decorso e della vicinanza anatomica al clivus, è suscettibile alla compressione da lesioni locali. La paralisi del nervo abducente è più frequentemente causata da tumori rispetto alla paralisi dei nervi oculomotore e trocleare.
Le malattie neoplastiche sono la causa più frequente di questa sindrome. Nella revisione della letteratura, più di due terzi erano neoplastiche e le malattie metastatiche costituivano la maggioranza 1). Quando la sindrome viene confermata, deve essere considerata una complicanza oncologica e deve essere eseguita immediatamente un’imaging diagnostica (RM) tenendo presente un tumore maligno del clivus.
RM
Prima scelta : principale mezzo di imaging che fornisce la più alta risoluzione.
Imaging pesato in T2 : utile per confermare l’atrofia unilaterale della lingua dovuta a paralisi cronica del CN XII.
Siti di valutazione chiave : verificare prioritariamente i segni di tumore maligno nel clivus.
Tomografia a emissione di positroni (PET)
Indicazione : utile per valutare lesioni più attive, come malattie metastatiche.
Ruolo : utilizzato in modo complementare per la ricerca del tumore primario e la valutazione sistemica.
TC
Indicazioni : può essere utilizzato in caso di urgenza o per valutare la distruzione ossea.
Limiti : la risoluzione dei tessuti molli è inferiore alla RM.
Alla RM di un caso rappresentativo, è stata osservata una lesione con distruzione ossea adiacente nel clivus della regione sfeno-occipitale destra1). La RM a 8 mesi dall’intervento ha confermato un’estensione tumorale residua nel seno cavernoso1). L’imaging cranico deve ricercare lesioni del tronco encefalico, della base cranica, del seno cavernoso e dell’orbita; si deve considerare il rinvio a neurologia o neurochirurgia.
La diagnosi differenziale di questa sindrome include quanto segue.
Il primo passo del trattamento è l’approccio alla lesione primaria. Per le lesioni tumorali, si opta per la resezione chirurgica, la radioterapia e la chemioterapia.
In un caso rappresentativo, dopo una citoriduzione tumorale mediante craniotomia orbitofrontale destra, per una recidiva a 5 anni è stata eseguita una craniotomia orbitozigomatica destra con resezione tumorale e 33 sedute di radioterapia, ma per 6 anni non si è ottenuto miglioramento della paralisi del VI e XII nervo cranico1).
Parallelamente al trattamento della lesione primaria, si gestisce la diplopia causata dalla paralisi del nervo abducente.
Nella paralisi del nervo abducente dovuta a lesioni reversibili come disturbi circolatori periferici, si verifica spesso un miglioramento spontaneo. Si effettua un follow-up conservativo con vitamine e farmaci vasodilatatori per circa 6 mesi.
L’indicazione e la tecnica della chirurgia dei muscoli extraoculari dipendono dal grado di paralisi.
| Grado di paralisi | Tecnica chirurgica raccomandata |
|---|---|
| Lieve-moderato (l’occhio supera la linea mediana) | Accorciamento del muscolo retto laterale + recessione del muscolo retto mediale |
| Grave (non supera la linea mediana) | Trasposizione dei muscoli retti superiore e inferiore (trasposizione a tutto spessore mini-invasiva) |
L’obiettivo dell’intervento chirurgico è migliorare la posizione degli occhi in posizione primaria e far scomparire la diplopia. La persistenza di diplopia nello sguardo laterale è inevitabile, ed è necessaria una spiegazione preoperatoria approfondita.
I trattamenti sintomatici per la diplopia includono l’occlusione dell’occhio affetto con una benda, la prescrizione di occhiali prismatici, la paralisi del muscolo retto mediale con tossina botulinica e la chirurgia dei muscoli extraoculari. La chirurgia è indicata in assenza di miglioramento e con sintomi gravi, e la tecnica viene scelta in base al grado di paralisi (vedere la sezione «Trattamento standard»).
La base anatomica della sindrome di Godfredsen è il decorso del nervo abducente e del nervo ipoglosso vicino al clivus.
Entrambi decorrono nella parte mediale del clivus, medialmente ai nervi cranici V, VII, VIII, IX e X1). Pertanto, una lesione mediana del clivus può danneggiare solo i CN VI e XII, risparmiando gli altri nervi cranici1). La paralisi del nervo abducente è spesso interpretata come un falso segno di localizzazione dovuto all’ipertensione endocranica, ma in questa sindrome è causata dalla compressione diretta della lesione del clivus e rappresenta un vero segno di localizzazione1).
Questa vicinanza anatomica spiega perché diverse lesioni del clivus, come tumori nasofaringei, tumori del clivus e malattie metastatiche, producono lo stesso pattern di paralisi dei CN VI e XII. Sebbene i condrosarcomi del clivus colpiscano generalmente più nervi cranici adiacenti, sono stati riportati casi limitati ai soli CN VI e XII come parte di questa sindrome1).
Wai et al. (2022) hanno riportato il primo caso di sindrome di Godfredsen dovuta a condrosarcoma del clivus1). Un uomo di 22 anni non ha mostrato miglioramento della paralisi dei nervi cranici VI e XII per 6 anni, nonostante due interventi chirurgici e 33 sedute di radioterapia. Istopatologicamente, il tumore iniziale era un condrosarcoma di basso grado (Grado 1) (S100 positivo, D2-40 positivo), ma alla recidiva è progredito a Grado 2, mostrando forte positività per S100. Il tumore recidivato comprimeva l’arteria carotide interna destra.
Questo caso è il 10° in una revisione della letteratura degli ultimi 20 anni ed è il primo rapporto che mostra che un condrosarcoma del clivus può essere la causa di questa sindrome1). A causa della rarità della malattia, gli studi su larga scala sono difficili e l’accumulo futuro di casi e la valutazione dei risultati del trattamento per causa rappresentano una sfida.
