La sclerocornea (sclerocornea) è una rara malattia congenita in cui, a causa di un’anomala migrazione delle cellule della cresta neurale, l’anlage limbale non si forma correttamente e la cornea diventa opaca e bianca come la sclera. Non progressiva, si presenta in modo bilaterale e asimmetrico. Non è correlata a cause infiammatorie o infettive e non ha predilezione di sesso.
L’opacità corneale è bianca con invasione vascolare e il confine limbare è indistinto. In Europa viene spesso chiamata cornea plana, negli Stati Uniti sclerocornea.
Associato ad anomalie del segmento anteriore come aderenze iridocorneali
Tipo totale
Opacità diffusa dell’intera cornea
Il 50% dei casi mostra ereditarietà autosomica dominante (AD) o autosomica recessiva (AR). Il restante 50% si verifica sporadicamente.
QQual è la relazione con la cornea plana (cornea piatta)?
A
Nella sclerocornea, la cornea periferica si scleralizza, appiattendo la cornea, quindi la cornea plana è frequentemente associata. La cornea plana è classificata clinicamente in due forme genetiche: CNA1 (autosomica dominante, 12q) e CNA2 (autosomica recessiva, mutazione del gene KERA). La CNA2 presenta un appiattimento corneale più grave e numerose anomalie del segmento anteriore.
Fotografia del segmento anteriore e immagine microscopica della sclerocornea
Biler ED, Yilmaz SG, Palamar M, et al. In Vivo Confocal Microscopy and Anterior Segment Optic Coherence Tomography Findings in Ocular Ochronosis. Case Reports in Ophthalmological Medicine. 2015 Dec 15; 2015:592847. Figure 3. PMCID: PMC4693010. License: CC BY.
La fotografia del segmento anteriore mostra un’opacità continua a partire dalla periferia corneale, e l’immagine microscopica mostra una disorganizzazione della struttura superficiale. Il limbo corneale diventa indistinto e il confine tra cornea e sclera appare continuo.
Opacità corneale: opacità bianca sclerale dalla periferia verso il centro. Nel tipo totale si estende a tutta la cornea ma la densità dell’opacità centrale è leggermente inferiore. Nel tipo parziale l’area centrale può essere trasparente.
Scomparsa del limbo corneale: il confine tra cornea e sclera diventa indistinto. Nei casi di opacità periferica, la valutazione accurata del diametro corneale è difficile.
Appiattimento corneale: l’appiattimento della cornea è chiaramente visibile all’esame con lampada a fessura laterale.
Neovascolarizzazione corneale: invasione vascolare dall’episclera e dalla congiuntiva in tutto lo spessore corneale.
Microftalmia: riflette uno sviluppo insufficiente dell’intero bulbo oculare, inclusa la cornea.
Glaucoma: rischio di glaucoma secondario dovuto all’appiattimento corneale e alla camera anteriore poco profonda. Il glaucoma dello sviluppo si manifesta dopo l’adolescenza.
Sinechie anteriori: possono essere associate ad aderenze irido-corneali.
Cataratta: può essere associata ad anomalie del cristallino.
Nistagmo e strabismo: si sviluppano a causa della scarsa acuità visiva.
Embriotossone posteriore: può essere osservato come parte di un’anomalia del segmento anteriore.
Complicanze sistemiche
Disabilità intellettiva: osservata come effetto sistemico di un’anomalia delle cellule della cresta neurale.
Perdita dell’udito: associata come parte di una sindrome da anomalia del segmento anteriore.
Anomalie craniofacciali: correlate alla disgenesia dei tessuti derivati dalle cellule della cresta neurale.
Malformazioni urogenitali: si verificano raramente.
Anomalie cutanee: correlate ad anomalie delle cellule della cresta neurale.
QQual è il rischio di glaucoma?
A
Nella sclerocornea, l’appiattimento corneale e il restringimento della camera anteriore aumentano il rischio di glaucoma secondario. Il glaucoma evolutivo si manifesta dopo l’adolescenza. Il rischio è considerato più elevato nei casi con mutazione autosomica recessiva. Spesso sono presenti anomalie dell’angolo, per cui è indispensabile una valutazione regolare della pressione intraoculare.
La sclerocornea è causata da un’anomalia della migrazione delle cellule della cresta neurale durante il periodo embrionale. Normalmente, tra la 7a e la 10a settimana di gestazione si forma l’abbozzo limbare, che definisce la curvatura corneale e il confine tra cornea e sclera. L’assenza di questa struttura altera il normale confine tra sclera e cornea, determinando un appiattimento della curvatura corneale.
CNA1 (cornea piatta tipo 1): ereditarietà autosomica dominante. Locus sul braccio q del cromosoma 12, ma il gene responsabile non è stato identificato.
CNA2 (cornea piatta tipo 2): ereditarietà autosomica recessiva. Mutazione del gene KERA nella regione 12q22-q23. Il gene KERA codifica per la cheratocano, un proteoglicano del cheratan solfato importante per la trasparenza corneale. Il CNA2 si associa a un appiattimento corneale più grave e ad anomalie del segmento anteriore.
PAX6, FOXC1, PITX2: le mutazioni possono causare aderenze iridocorneali, ectopia pupillare e atrofia dell’iride.
RAD21: mutazione identificata in famiglie con sclerocornea. Controlla la differenziazione delle cellule della cresta neurale in cheratociti corneali o cellule stromali sclerali attraverso la segnalazione WNT9B.
Esame con lampada a fessura: valuta l’estensione e il grado dell’opacità corneale, l’offuscamento del limbo e la presenza di invasione vascolare. L’osservazione laterale conferma l’appiattimento corneale.
OCT del segmento anteriore (AS-OCT): consente una valutazione non invasiva e rapida. Vantaggio di poter valutare i neonati senza anestesia. Visualizza l’ispessimento corneale e la scleralizzazione per iperriflettività.
Microscopia ultrasonica biomicroscopica (UBM): visualizza in dettaglio il segmento anteriore fino a 5 mm di profondità. Valuta il restringimento della camera anteriore, le sinechie irido-corneali e le anomalie dell’angolo.
Esame sistemico
Test genetici: ricerca di mutazioni nei geni KERA, PAX6, FOXC1, PITX2, RAD21, ecc. Eseguito in associazione con consulenza genetica.
Valutazione sistemica: ricerca di anomalie sistemiche associate come disabilità intellettiva, sordità, malformazioni cardiovascolari, malformazioni genito-urinarie, ecc.
Anomalia di Peters: opacità corneale centrale con difetto della membrana di Descemet e dell’endotelio corneale. Presenta sinechie irido-corneali e irido-lenticolari.
Glaucoma congenito: opacità dovuta a edema corneale, con aumento del diametro corneale (buftalmo) e rotture della membrana di Descemet (strie di Haab), che la differenziano.
Per le opacità corneali che interessano l’asse visivo, la cheratoplastica perforante (PKP) è la scelta primaria. Per evitare l’ambliopia da deprivazione di forma, l’intervento deve essere eseguito il più precocemente possibile. Tuttavia, la prognosi visiva è sfavorevole e il tasso di rigetto del trapianto è elevato.
Rapporti sui risultati del trapianto:
La cheratoplastica perforante per cornea sclerosata mostra un’insuccesso di circa il 75%, con la principale causa di fallimento del trapianto rappresentata dalla neovascolarizzazione dell’area limbare.
In una serie di casi di 15 occhi con tipo completo e 12 occhi con tipo parziale, è stato riportato un tasso di sopravvivenza del trapianto a 1 anno del 70%.
Nei casi pediatrici, il tasso di mantenimento della trasparenza del trapianto dopo 1 anno è solo di circa il 37%.
Nei casi di fallimento del trapianto di cornea, la neovascolarizzazione periferica è un fattore di rischio, e contemporaneamente può essere necessaria una chirurgia ricostruttiva del segmento anteriore (gonioplastica, pupilloplastica, estrazione del cristallino, riposizionamento della lente intraoculare, ecc.) 1).
Nei tipi parziali in cui l’asse visivo è preservato, si esegue una correzione ottica precoce (occhiali) per prevenire l’ambliopia da ipermetropia elevata. Nei casi con glaucoma associato, è necessario il controllo della pressione intraoculare con colliri o chirurgia.
QQual è il tasso di successo del trapianto di cornea?
A
La prognosi del trapianto di cornea per cornea sclerosata è sfavorevole. Secondo i rapporti, il tasso di sopravvivenza del trapianto a 1 anno è del 37-70%, e nel 75% dei casi viene riportato un fallimento finale. Il principale fattore di fallimento è la neovascolarizzazione dell’area limbare. Nei bambini la prognosi è ancora più grave e possono essere necessari più reimpianti.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
Lo sviluppo normale del segmento anteriore coinvolge tre processi importanti: la formazione del proencefalo dal neuroectoderma, la separazione della vescicola lenticolare dall’ectoderma superficiale e la migrazione anteriore delle cellule progenitrici mesenchimali derivate dalla cresta neurale.
Nello sviluppo normale, dopo la separazione della vescicola lenticolare alla 4a settimana di gestazione, l’ectoderma superficiale si differenzia in epitelio corneale. Alla 6a settimana, le cellule della cresta neurale vicino al bordo anteriore della coppa ottica penetrano tra l’epitelio corneale e il cristallino, formando la membrana di Bowman e l’endotelio corneale. Successivamente, le cellule della cresta neurale penetrano nuovamente tra la membrana di Bowman e l’endotelio corneale per formare lo stroma corneale. Alla 7a settimana, inizia la formazione della sclera dalle cellule della cresta neurale, progredendo dall’avanti all’indietro e raggiungendo il polo posteriore al 5° mese di gestazione.
Nella sclerocornea, il primordio del limbo non si forma tra la 7a e la 10a settimana di gestazione, quindi non viene stabilito un normale confine tra cornea e sclera. Di conseguenza, la curvatura corneale si appiattisce e lo stroma corneale acquisisce proprietà simili alla sclera.
Epitelio: Immunoistochimicamente positivo per cheratina 3 e 12 (marcatori dell’epitelio corneale), confermando l’origine corneale. Non si osservano cellule caliciformi.
Strato di Bowman: Assente o accompagnato da placche irregolari di sostanza ialina.
Stroma: La struttura lamellare delle fibre di collagene è disordinata e l’organizzazione è irregolare. Il diametro delle fibre non è costante, più sottile negli strati profondi (caratteristica simile alla sclera). Tuttavia, la presenza di glicosaminoglicani come il cheratan solfato e di collagene di tipo I suggerisce che lo stroma sia di origine corneale e non sclerale. Negli strati anteriore e medio dello stroma si osserva invasione vascolare dall’episclera e dalla congiuntiva.
Membrana di Descemet: Assente o assottigliata (0,8–1,5 μm). Accompagnata da sostanza omogenea e proliferazione di fibroblasti.
Endotelio: In alcuni casi è stata riportata l’assenza completa dell’endotelio.
QPerché la cornea diventa bianca e opaca?
A
Nella sclerocornea, la trasparenza corneale non viene mantenuta a causa della disposizione irregolare delle fibre di collagene nello stroma corneale e del disordine della struttura lamellare. In una cornea normale, la disposizione regolare e uniforme delle fibre di collagene controlla l’interferenza della luce e mantiene la trasparenza, ma nella sclerocornea questa struttura è compromessa. Inoltre, l’invasione vascolare a tutto spessore della cornea contribuisce all’opacità.
In una famiglia affetta da sclerocornea è stata identificata una mutazione del gene RAD21. RAD21 è un componente del complesso coesina ed è coinvolto nella regolazione dell’espressione genica. La ricerca ha scoperto che nei processi influenzati dall’espressione di RAD21, WNT9B svolge un ruolo cruciale nel determinare la direzione di differenziazione delle cellule della cresta neurale in cheratociti corneali o cellule stromali della sclera.
Questa scoperta fornisce un indizio per comprendere perché le cellule stromali della cornea e della sclera, sebbene entrambe derivate dalle cellule della cresta neurale, possiedano diverse proprietà tissutali. In futuro, si prevede lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche attraverso la regolazione della via di segnalazione WNT9B.
