角膜上皮所見
網狀水泡：角膜上皮形成多葉狀蜂窩狀水泡。這是本病的特徵性所見。
微囊樣水腫：上皮內散在微小囊泡狀結構。
上皮不規則：水泡導致角膜表面凹凸不平。
Rho激酶抑制劑相關角膜上皮水腫
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是Rho激酶抑制劑相關角膜上皮水腫？
Section titled “1. 什麼是Rho激酶抑制劑相關角膜上皮水腫？”奈他舒地爾（netarsudil）和利帕舒地爾（ripasudil）是Rho相關激酶（ROCK）抑制劑，用於治療開放隅角青光眼和高眼壓症。奈他舒地爾主要在美國使用，而利帕舒地爾在日本、韓國和印度使用。
ROCK抑制劑的常見副作用包括結膜充血、結膜下出血、角膜渦狀病變（cornea verticillata）和點眼部位疼痛1)。此外，還有一種更罕見的副作用——蜂窩狀角膜上皮水腫已被報導1)。這種疾病也稱為網狀大皰性上皮水腫或蜂窩狀角膜水腫。
ROCK抑制劑通過三種機制降低眼壓：促進房水從小梁網流出、抑制房水生成以及降低鞏膜表層靜脈壓。然而，它們引起蜂窩狀角膜上皮水腫的機制尚不清楚。
2. 主要症狀和臨床發現
Section titled “2. 主要症狀和臨床發現”
Kamdar GA, Chodvadiya SA, Paranjpe R. Drop and Swell: Unanticipated Corneal Edema From Netarsudil Therapy. Cureus. 2024 Nov 10; 16(11):e73376. Figure 2. PMCID: PMC11631165. License: CC BY.
以下是ROCK抑制劑相關角膜上皮水腫的主要自覺症狀。
- 視力模糊：因角膜上皮水腫導致角膜透明度下降所致。有時會導致嚴重的視力下降。
- 眼痛和刺激感：因水泡形成和上皮不規則導致角膜表面損傷而引起。
- 充血：伴有結膜充血。可能與ROCK抑制劑本身的副作用引起的充血重疊。
- 流淚：因眼表刺激引起反射性流淚。
症狀最早可在用藥後5天出現。在角膜水腫中，輕度病例的視力下降在早晨較重，白天有所改善。
臨床所見（醫師檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”以下是裂隙燈顯微鏡檢查確認的特徵性所見。
前節OCT所見
水泡/蜂窩結構：前節OCT可確認角膜上皮的水泡形成和蜂窩結構。
上皮增厚：因水腫，角膜上皮厚度增加。
Q
蜂窩狀水腫看起來是什麼樣子？
A
在裂隙燈顯微鏡下觀察，角膜上皮可見蜂窩狀的多葉水泡模式。前段OCT也可確認水泡結構，但非診斷必需。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”ROCK抑制劑相關角膜上皮水腫的確切機轉不明。已報告以下風險因素。
- 既存角膜水腫：在角膜內皮功能低下的眼中，ROCK抑制劑的影響可能被放大。
- 葡萄膜炎病史：眼內炎症可能破壞血-房水屏障，增強藥物對角膜的影響。
- 過去眼科手術史：白內障手術等術後眼因角膜內皮細胞減少，可能更容易發生上皮水腫。
然而，也有報告無角膜疾病或眼內炎症病史的患者在開始使用奈他舒地爾後出現上皮水腫。需注意即使無風險因素也可能發病。
Q
利帕舒地爾也會引起類似的副作用嗎？
A
大多數報告來自奈他舒地爾，但利帕舒地爾也具有相同的ROCK抑制作用，因此可能發生類似的角膜上皮水腫。利帕舒地爾也觀察到角膜內皮細胞的一過性形態變化2)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”本病的診斷主要基於臨床。
透過確認以下三點進行診斷。
- 藥物使用史：確認是否開始使用奈他舒地爾或利帕舒地爾眼藥水。典型發病時間為開始使用後數天至數週。
- 裂隙燈顯微鏡檢查：觀察角膜上皮特徵性的蜂窩狀水泡。同時評估結膜充血程度。
- 前段OCT：有助於確認上皮水腫的存在，但非診斷必需。可顯示上皮內水泡形成和蜂窩狀結構。
需要與其他引起角膜上皮水腫的疾病進行鑑別。
| 鑑別疾病 | 鑑別要點 |
|---|---|
| Fuchs角膜內皮營養不良 | 有無角膜滴狀贅疣（guttae） |
| 術後角膜水腫 | 與手術的時間關係 |
| 疱疹性角膜內皮炎 | 角膜後沉著物、前房炎症 |
ROCK抑制劑使用史和蜂窩狀圖案的存在對於與其他角膜水腫的鑑別最為重要1)。病史詢問時，除用藥史外，還應確認家族史、外傷史、隱形眼鏡佩戴史等1)。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”停用致病藥物
Section titled “停用致病藥物”治療的基礎是停用ROCK抑制劑。大多數病例在停藥後可完全恢復。請與主治醫師討論更換其他青光眼治療藥物。
除停藥外，有時會進行以下輔助治療以促進恢復。
- 類固醇眼藥水：抑制角膜上皮發炎，促進水腫減輕。
- 高滲鹽水眼藥水（5% NaCl）：利用角膜上皮的滲透壓梯度將水分排出角膜外。高滲鹽水引起的角膜脫水對減輕上皮水腫有效，但不能直接減少基質水腫。
- 抗菌眼藥水：用於水皰破裂時預防繼發感染1)。
如果眼壓接近正常上限或升高，降低眼壓也有助於改善角膜水腫，但應選擇ROCK抑制劑以外的降壓藥物1)。對於可能涉及發炎的患者，應避免使用前列腺素相關藥物1)。
Q
停藥後多久會好？
A
病例報告顯示，停藥後5週內可見上皮水腫改善。臨床上，水皰變小、水皰之間間隔變寬可確認改善。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”ROCK抑制劑相關角膜上皮水腫的確切發病機制尚未明瞭。
ROCK路徑基礎
Section titled “ROCK路徑基礎”Rho相關捲曲螺旋蛋白激酶（ROCK）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，由ROCK1和ROCK2兩種異構體組成2)。作為小GTP酶Rho的下游效應器，參與以下細胞功能2)：
- 細胞骨架組織：調節肌動蛋白絲的重組。
- 細胞遷移：參與角膜內皮細胞（CEC）和上皮細胞的遷移。
- 細胞間黏附：調節緊密連接和黏附連接的形成。
- 細胞增殖與凋亡：參與細胞週期調控和程式性細胞死亡。
上皮水腫的推測機轉
Section titled “上皮水腫的推測機轉”ROCK抑制劑引起角膜上皮水腫的可能機轉包括以下方面：
- 上皮屏障功能受損：ROCK抑制導致緊密連接鬆弛，降低上皮屏障功能，增加淚液側水分流入上皮內。
- 對細胞骨架的影響：ROCK抑制導致肌動蛋白細胞骨架重組，可能改變上皮細胞的形態和功能。
- 對角膜內皮的間接影響：據報導，利帕舒地爾眼藥水即使在健康個體中也會引起角膜內皮細胞一過性形態變化（如細胞邊界不清）2)。可能通過影響內皮泵功能導致上皮水腫。
出現特徵性蜂窩狀圖案的原因尚不清楚，但可能與角膜上皮細胞間緊密連接結構沿線的水分積聚有關。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”ROCK抑制劑的雙面性
Section titled “ROCK抑制劑的雙面性”ROCK抑制劑也被嘗試應用於角膜疾病的治療。已確認其具有促進角膜內皮細胞黏附、增殖和遷移的作用，並正在研究其作為Fuchs角膜內皮營養不良和水疱性角膜病變治療藥物的可能性2)。
有報告指出，透過培養角膜內皮細胞與ROCK抑制劑聯合前房內注射療法，11例水疱性角膜病變患者中有10例角膜厚度低於630 μm，9例視力獲得改善2)。
因此，ROCK抑制劑兼具促進角膜內皮再生的治療作用和角膜上皮水腫的副作用。未來的研究將闡明上皮水腫的發生機制並確定風險因素。
未來的研究課題
Section titled “未來的研究課題”
Q
ROCK抑制劑對角膜是好是壞？
A
ROCK抑制劑具有促進角膜內皮細胞增殖和遷移的治療效果，但另一方面，也有罕見病例報告引起角膜上皮水腫的副作用。詳細請參閱「病理生理學/詳細發病機制」一節。闡明這種雙面性的機制是未來的研究課題。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. AAO; 2023.
- Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: A review. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100898.