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Lumic Lumic：眼科百科
角膜與外眼

抗體藥物複合體（ADC）引起的眼表面不良事件

一目了然的要點

Section titled “一目了然的要點”

1. 什麼是ADC引起的眼表面不良事件？

Section titled “1. 什麼是ADC引起的眼表面不良事件？”

抗體藥物複合體（ADC）是一種抗癌藥物，由腫瘤特異性單株抗體通過連接子與細胞毒性藥物（載荷）結合而成。抗體與癌細胞表面的靶抗原結合，整個ADC通過內吞作用被攝取，然後由溶酶體酶釋放載荷，誘導細胞死亡。

眼表面毒性是ADC最常見的不良事件之一，根據藥物和給藥條件，盛行率報告為20%至90%不等1)。至少三種FDA批准的ADC已被確認會導致角膜偽微小囊泡，其頻率根據藥物和給藥條件可達41%至100%2)。損傷機制提出了兩條途徑：

  • 標靶毒性：在表現靶抗原的眼表面細胞中，通過受體介導的內吞作用產生毒性。
  • 脫靶毒性：由Fc受體介導的攝取、巨胞飲作用或連接子過早裂解導致的游離載荷擴散（旁觀者毒性）引起。

角膜上皮表現EGFR（表皮生長因子受體）和HER2，靶向這些受體的抗體/ADC容易引起角膜上皮損傷。代表性藥物包括西妥昔單抗（抗EGFR抗體）、曲妥珠單抗（抗HER2抗體）和曲妥珠單抗-美坦新偶聯物。

主要FDA批准的ADC以及報告對眼表面有影響的代表性藥物如下所示。

藥物標靶主要適應症
貝蘭他單抗莫福多汀BCMA多發性骨髓瘤
米維妥昔單抗索拉夫坦辛FRα卵巢癌
替索妥單抗維多汀TF子宮頸癌

此外，恩福妥單抗維多汀（靶向Nectin4，尿路上皮癌）和曲妥珠單抗德魯替康（靶向HER2，乳癌）等也報告了眼表不良事件。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

ADC相關的眼表變化通常無症狀，常在眼科檢查時首次發現。當有自覺症狀時：

  • 刺激感：多為輕度
  • 視力模糊：當微囊性上皮改變（MECs）累及角膜中央時發生
  • 流淚、畏光：與結膜炎和輪部病變相關
  • 屈光變化：根據MECs的位置，可能出現遠視或近視

臨床所見

Section titled “臨床所見”

偽微小囊腫

微小囊樣上皮變化（MECs）：角膜上皮內的包涵體樣變化。從輪部附近開始，根據劑量和治療時間向中央擴展。雙眼性。

IVCM所見：基底層至翼狀細胞層出現圓形高反射結構。表層上皮相對保留。

徹照法：在裂隙燈顯微鏡的徹照法下觀察最清晰。

結膜炎

雙眼充血：眼球結膜和眼瞼結膜發紅。伴有灼熱感、搔癢、流淚。

上皮下纖維化：替索妥珠單抗維多汀有報告。眼瞼結膜出現纖維化。

眼瞼炎：可能併發。

輪部病變

輪部幹細胞功能不全：乾眼症狀惡化。螢光素染色呈漩渦狀圖案。

上輪部角結膜炎（SLK）：米妥昔單抗索拉夫坦辛有報告。

Q 什麼是偽微小囊腫（MECs）？
A

MECs是ADC被角膜上皮細胞攝取形成的包涵體樣變化。與真正的微囊不同，它們被認為是ADC內化進入上皮細胞的結果。它們從角膜緣向中央擴展，通常在停藥後消失。詳見病理生理學章節。

3. 原因和風險因素

Section titled “3. 原因和風險因素”

ADC引起的眼表不良事件取決於有效載荷的類型、靶抗原在角膜和結膜上皮的表達以及連接子的穩定性。

  • 有效載荷類型：含有單甲基澳瑞他汀F（MMAF）的ADC（如貝蘭他單抗馬福多汀）MECs發生率高
  • 靶抗原在眼表的表達：EGFR和HER2在角膜上皮表達，存在靶向毒性風險
  • 乾眼病史：治療前已有乾眼的患者更容易發生MECs
  • 劑量和治療持續時間：高劑量和長期治療增加風險

抗EGFR抗體（如西妥昔單抗）除了引起角膜上皮損傷外，還可能導致睫毛伸長、睫毛亂生和眼瞼炎。EGFR抑制劑（如厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼）也通過類似機制引起角膜上皮損傷。

Q 哪些ADC更容易引起眼部副作用？
A

貝蘭他單抗馬福多汀（BCMA靶向）、米維妥昔單抗索拉夫坦辛（FRα靶向）和替索妥單抗維多汀（TF靶向）的眼表不良事件發生率特別高。這些藥物由於其有效載荷和靶點的特性，容易對角膜上皮產生影響。

4. 診斷和檢查方法

Section titled “4. 診斷和檢查方法”

基線檢查和定期監測

Section titled “基線檢查和定期監測”

在開始ADC治療前，進行包括視力、屈光、裂隙燈檢查和淚液評估在內的基線檢查。此後，每個週期進行監測，如果症狀加重，則更頻繁地檢查。

KVA量表

Section titled “KVA量表”

角膜病變的嚴重程度透過角膜病變視力（KVA）量表進行評估。根據角膜表現和最佳矯正視力（BCVA）的變化對嚴重程度進行分類，並用於指導劑量調整。

活體共軛焦顯微鏡（IVCM）

Section titled “活體共軛焦顯微鏡（IVCM）”

IVCM對MECs的詳細評估很有用。在翼狀細胞層和基底細胞層中表現為圓形高反射結構，表層上皮相對保留。基質和內皮未見異常。

螢光素染色

Section titled “螢光素染色”

螢光素染色對評估角膜緣幹細胞功能障礙很重要。渦旋狀染色模式是角膜緣幹細胞功能障礙的特徵性表現。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

ADC相關眼表不良事件的管理基於三個支柱：定期監測、支持治療和劑量調整。

支持治療

Section titled “支持治療”
  • 不含防腐劑的人工淚液：基礎治療。開始使用恩諾單抗或替索單抗時，預防性使用，雙眼每日4次。也期望能沖洗掉排泄到淚液中的藥物。
  • 預防性類固醇眼藥水：對於某些眼表毒性高的ADC，已有報導預防性類固醇眼藥水的有效性6)。
  • 其他：對於嚴重的眼表疾病，維生素A軟膏和口服多西環素（20 mg每日兩次）可能有益。

劑量調整

Section titled “劑量調整”

根據眼表不良事件的嚴重程度，決定延遲、減少或停止給藥。

  • 貝蘭他單抗莫福汀：在DREAMM-2試驗中，2.5 mg/kg組27%的患者報告了3-4級角膜病變3)。基於KVA量表的劑量延遲或減少可以管理，角膜變化是可逆的，停藥後數週至數月內消退4)。
  • 替索妥珠單抗維多汀：在innovaTV 204試驗中，53%的患者出現眼部不良事件，主要為結膜炎（26%）、乾眼症（23%）和角膜炎（11%）。86%的眼部不良事件在最後一次給藥後30天內消退5)。對於超過1級的角膜炎或結膜炎，需調整劑量；如果出現潰瘍、瘢痕或瞼球黏連，則應停藥。

注意事項

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  • 淚點塞：使用需謹慎，因為它們可能增加ADC在眼表的濃度和暴露時間。
  • 隱形眼鏡：建議避免佩戴。
  • 長期使用類固醇眼藥水：需考慮繼發感染、眼壓升高、青光眼和白內障的風險。
Q ADC引起眼部副作用時，是否應停用抗癌藥？
A

多數情況下，可透過劑量調整（延遲或減量）處理，而非停藥。眼表變化通常在停藥後數週至數月內可逆消失。但如果出現潰瘍或瘢痕等嚴重表現，則需考慮停藥。腫瘤內科與眼科的協作判斷至關重要。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

微囊性上皮改變（MECs）的形成機制

Section titled “微囊性上皮改變（MECs）的形成機制”

當ADC被角膜上皮細胞攝取後，細胞毒性載荷在細胞內釋放，誘導凋亡。組織學檢查可見處於不同凋亡階段的空泡狀和顆粒狀外觀的上皮細胞。免疫組織化學染色顯示基底上皮細胞IgG陽性，證實ADC的細胞內攝取。

MECs的進展模式

Section titled “MECs的進展模式”

MECs始於角膜緣附近，隨著劑量增加或治療持續，向角膜中央擴展。這種「周邊→中央」的移動模式提示ADC通過血管豐富的角膜緣進入角膜。角膜上皮細胞發生ADC誘導的細胞死亡，新的上皮細胞從角膜緣向中央再生，受損細胞被推向中央。

靶向效應與非靶向效應的區分

Section titled “靶向效應與非靶向效應的區分”

對於貝蘭他單抗莫福汀（BCMA標靶）和米維妥昔單抗（FRα標靶），標靶抗原在角膜和結膜上皮中不表現。因此，脫靶途徑（Fc受體介導的攝取、巨胞飲作用、有效載荷的被動擴散）被認為是主要的毒性機制。

另一方面，對於靶向HER2或EGFR的ADC（如曲妥珠單抗恩坦辛），這些受體在角膜上皮中表現，因此可能涉及標靶毒性。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”

  1. Domínguez-Llamas S, Caro-Magdaleno M, Mataix-Albert B, et al. Adverse events of antibody-drug conjugates on the ocular surface in cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2023;25(11):3086-3100. PMID: 37454027.

  2. Lindgren ES, Yan R, Cil O, et al. Incidence and Mitigation of Corneal Pseudomicrocysts Induced by Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Curr Ophthalmol Rep. 2024;12(2):13-22. PMID: 38756824.

  3. Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(2):207-221. PMID: 31859245.

  4. Lonial S, Nooka AK, Thulasi P, et al. Management of belantamab mafodotin-associated corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood Cancer J. 2021;11(5):103. PMID: 34039952.

  5. Kim SK, Ursell P, Coleman RL, Monk BJ, Vergote I. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385-392. PMID: 35277279.

  6. Matulonis UA, Birrer MJ, O’Malley DM, et al. Evaluation of Prophylactic Corticosteroid Eye Drop Use in the Management of Corneal Abnormalities Induced by the Antibody-Drug Conjugate Mirvetuximab Soravtansine. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1727-1736. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2474. PMID:30413525.

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