I coniugati anticorpo-farmaco (ADC) sono farmaci antitumorali costituiti da un anticorpo monoclonale specifico per il tumore legato a un agente citotossico (payload) tramite un linker. L’anticorpo si lega all’antigene bersaglio sulla superficie delle cellule tumorali, l’intero ADC viene internalizzato per endocitosi e il payload viene rilasciato dagli enzimi lisosomiali per indurre la morte cellulare.
La tossicità della superficie oculare è uno degli eventi avversi più comuni degli ADC, con una prevalenza riportata dal 20 al 90% a seconda del farmaco e delle condizioni di somministrazione 1). Almeno tre ADC approvati dalla FDA hanno mostrato la formazione di pseudomicrocisti corneali, con una frequenza che raggiunge il 41-100% a seconda del farmaco bersaglio e delle condizioni di somministrazione 2). Sono stati proposti due meccanismi di danno:
L’epitelio corneale esprime EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) e HER2, e gli anticorpi/ADC che li bersagliano tendono a causare danni all’epitelio corneale. I farmaci rappresentativi includono cetuximab (anticorpo anti-EGFR), trastuzumab (anticorpo anti-HER2) e trastuzumab emtansine.
I principali ADC approvati dalla FDA e i farmaci rappresentativi con effetti riportati sulla superficie oculare sono mostrati di seguito.
| Farmaco | Bersaglio | Indicazioni principali |
|---|---|---|
| Belantamab mafodotin | BCMA | Mieloma multiplo |
| Mirvetuximab soravtansine | FRα | Carcinoma ovarico |
| Tisotumab vedotin | TF | Carcinoma cervicale |
Altri, come enfortumab vedotin (target Nectin4, carcinoma uroteliale) e trastuzumab deruxtecan (target HER2, carcinoma mammario), hanno riportato eventi avversi oculari superficiali.
Le alterazioni della superficie oculare correlate agli ADC sono spesso asintomatiche e vengono spesso scoperte per la prima volta durante un esame oftalmologico. In presenza di sintomi soggettivi:
Pseudomicrocisti
Alterazioni epiteliali microcistiche (MECs) : alterazioni simili a inclusioni nell’epitelio corneale. Iniziano vicino al limbo e si estendono centralmente in base alla dose e alla durata del trattamento. Bilaterali.
Reperti IVCM : strutture rotonde iperriflettenti negli strati basale e delle cellule alate. L’epitelio superficiale è relativamente preservato.
Retroilluminazione : meglio osservata con la retroilluminazione del biomicroscopio.
Congiuntivite
Iperemia bilaterale : arrossamento della congiuntiva bulbare e palpebrale. Accompagnato da bruciore, prurito e lacrimazione.
Fibrosi subepiteliale : riportata con tisotumab vedotin. Fibrosi della congiuntiva palpebrale.
Blefarite : può essere concomitante.
Lesioni limbari
Insufficienza delle cellule staminali limbari : peggioramento dei sintomi di secchezza oculare. Pattern a spirale alla colorazione con fluoresceina.
Cheratocongiuntivite limbare superiore (SLK) : riportata con mirvetuximab soravtansine.
Le MECs sono alterazioni simili a inclusioni formate dall’assunzione di ADC nelle cellule epiteliali corneali. A differenza delle vere microcisti, si ritiene che siano il risultato dell’internalizzazione degli ADC all’interno delle cellule epiteliali. Si estendono dal limbo verso il centro e nella maggior parte dei casi scompaiono dopo la sospensione del farmaco. Per i dettagli, vedere la sezione Fisiopatologia.
Gli eventi avversi della superficie oculare causati dagli ADC dipendono dal tipo di payload, dall’espressione dell’antigene bersaglio sull’epitelio corneale e congiuntivale e dalla stabilità del linker.
Gli anticorpi anti-EGFR (cetuximab) possono causare, oltre al danno epiteliale corneale, allungamento delle ciglia, trichiasi e blefarite. Anche gli inibitori di EGFR (erlotinib, gefitinib, osimertinib, ecc.) causano danno epiteliale corneale con un meccanismo simile.
Belantamab mafodotin (mirato a BCMA), mirvetuximab soravtansin (mirato a FRα) e tisotumab vedotin (mirato a TF) hanno una frequenza particolarmente elevata di eventi avversi della superficie oculare. A causa delle caratteristiche del loro payload e del loro bersaglio, tendono a influenzare l’epitelio corneale.
Prima di iniziare il trattamento con ADC, eseguire un esame di base che includa la misurazione dell’acuità visiva e del vizio di refrazione, l’esame con lampada a fessura e la valutazione del film lacrimale. Successivamente, eseguire il monitoraggio a ogni ciclo e più frequentemente in caso di peggioramento dei sintomi.
La gravità della cheratopatia viene valutata utilizzando la scala KVA (Keratopathy Visual Acuity). La classificazione della gravità si basa sulle alterazioni del reperto corneale e della migliore acuità visiva corretta (BCVA) e viene utilizzata per decidere gli aggiustamenti posologici.
Utile per la valutazione dettagliata delle MEC. Appaiono come strutture iperriflettenti rotonde nello strato cellulare alato e nello strato basale, mentre l’epitelio superficiale è relativamente preservato. Non si osservano anomalie nello stroma o nell’endotelio.
Importante per la valutazione della disfunzione delle cellule staminali limbari. Un pattern di colorazione a vortice (whorl pattern) è un reperto caratteristico del danno alle cellule staminali limbari.
La gestione degli eventi avversi oculari di superficie correlati agli ADC si basa su tre pilastri: monitoraggio regolare, terapia di supporto e aggiustamento posologico.
La decisione di ritardare, ridurre o interrompere la somministrazione viene presa in base alla gravità degli eventi avversi oculari di superficie.
Nella maggior parte dei casi, è possibile un aggiustamento della dose (ritardo o riduzione) piuttosto che la sospensione. Le alterazioni della superficie oculare spesso scompaiono in modo reversibile in poche settimane o mesi dopo una pausa. Tuttavia, in caso di reperti gravi come ulcerazione o cicatrizzazione, si valuta la sospensione. È fondamentale la collaborazione tra oncologia e oftalmologia.
Quando l’ADC viene internalizzato nelle cellule epiteliali corneali, il carico citotossico viene rilasciato all’interno della cellula e induce l’apoptosi. All’esame istologico si osservano cellule epiteliali con aspetto vacuolare e granulare in vari stadi di apoptosi. L’immunoistochimica mostra positività per IgG nelle cellule epiteliali basali, confermando l’internalizzazione dell’ADC.
Le MECs iniziano vicino al limbo e si estendono verso il centro della cornea con l’aumento della dose o la continuazione del trattamento. Questo pattern di progressione ‘periferia → centro’ suggerisce che l’ADC penetra nella cornea attraverso il limbo riccamente vascolarizzato. Si ritiene che le cellule epiteliali corneali subiscano la morte cellulare indotta dall’ADC e che le nuove cellule epiteliali rigenerate dal limbo verso il centro spingano le cellule danneggiate verso il centro.
Nel caso di belantamab mafodotin (target BCMA) e mirvetuximab (target FRα), l’antigene bersaglio non è espresso nell’epitelio corneale o congiuntivale. Pertanto, le vie off-target (captazione mediata dal recettore Fc, macropinocitosi, diffusione passiva del payload) sono considerate i principali meccanismi di tossicità.
D’altra parte, per gli ADC che hanno come target HER2 o EGFR (come trastuzumab emtansine), questi recettori sono espressi nell’epitelio corneale, quindi può essere coinvolta una tossicità on-target.
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