Efek Samping pada Permukaan Mata Akibat Antibody-Drug Conjugate (ADC)

Poin-poin penting sekilas

Ringkasan penyakit ini

• Konjugat obat-antibodi (ADC) adalah jenis obat antikanker, dan toksisitas permukaan mata merupakan salah satu efek samping yang paling sering terjadi.
• Mikrokista semu (MECs) adalah perubahan seperti inklusi yang terbentuk di dalam epitel kornea dan meluas dari limbus ke pusat
• Konjungtivitis, disfungsi sel punca limbus, dan keratokonjungtivitis limbus superior juga telah dilaporkan
• Banyak perubahan permukaan mata menghilang secara reversibel dalam beberapa minggu hingga bulan setelah penghentian obat
• Pemeriksaan mata dasar sebelum memulai pengobatan ADC dan pemantauan rutin sangat penting
• Dasar pengobatan adalah air mata buatan dan penyesuaian dosis; steroid profilaksis efektif untuk beberapa obat

1. Apa itu efek samping permukaan mata akibat ADC

Konjugat Antibodi-Obat (ADC: Antibody-Drug Conjugate) adalah obat antikanker yang terdiri dari antibodi monoklonal spesifik tumor yang dihubungkan dengan obat sitotoksik (muatan) melalui penghubung. Antibodi berikatan dengan antigen target pada permukaan sel kanker, seluruh ADC diinternalisasi melalui endositosis, dan muatan dilepaskan oleh enzim lisosom untuk menginduksi kematian sel.

Toksisitas permukaan mata adalah salah satu efek samping ADC yang paling umum, dengan prevalensi dilaporkan antara 20-90% tergantung pada obat dan kondisi dosis ¹⁾. Setidaknya tiga obat ADC yang disetujui FDA telah dikonfirmasi menyebabkan mikrokista semu kornea, dengan frekuensi mencapai 41-100% tergantung pada obat dan kondisi dosis ²⁾. Dua jalur mekanisme kerusakan telah diusulkan:

• Toksisitas on-target: Toksisitas terjadi pada sel permukaan mata yang mengekspresikan antigen target melalui endositosis yang dimediasi reseptor
• Toksisitas off-target: Terjadi melalui internalisasi yang dimediasi reseptor Fc, makropinositosis, dan difusi muatan bebas akibat pelepasan penghubung dini (toksisitas bystander)

Epitel kornea mengekspresikan EGFR (reseptor faktor pertumbuhan epidermal) dan HER2, dan antibodi serta ADC yang menargetkannya rentan menyebabkan gangguan epitel kornea. Obat yang mewakili termasuk cetuximab (antibodi anti-EGFR), trastuzumab (antibodi anti-HER2), dan trastuzumab emtansine.

Obat ADC utama yang disetujui FDA dan obat representatif yang dilaporkan mempengaruhi permukaan mata ditunjukkan di bawah ini.

Obat	Target	Indikasi utama
Belantamab mafodotin	BCMA	Multiple myeloma
Mirvetuximab soravtansine	FRα	Kanker ovarium
Tisotumab vedotin	TF	Kanker serviks

Selain itu, efek samping pada permukaan mata juga telah dilaporkan dengan enfortumab vedotin (target Nectin4, karsinoma sel urothelial) dan trastuzumab deruxtecan (target HER2, kanker payudara), dan lain-lain.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Perubahan permukaan mata terkait ADC seringkali tanpa gejala, dan sering ditemukan pertama kali pada pemeriksaan mata. Jika ada gejala subjektif:

• Rasa iritasi: seringkali ringan
• Penglihatan kabur: terjadi ketika kista mikro palsu (MECs) meluas ke bagian tengah kornea
• Epifora dan fotofobia: terkait dengan konjungtivitis atau lesi limbal
• Perubahan refraksi: Hiperopia atau miopia dapat terjadi tergantung lokasi MECs

Temuan Klinis

Pseudomikrokista

Perubahan epitel seperti mikrokista (MECs): Perubahan inklusi dalam epitel kornea. Mulai di dekat limbus dan meluas ke sentral tergantung dosis dan durasi terapi. Bilateral.

Temuan IVCM: Struktur bulat hiperreflektif di lapisan basal hingga lapisan sel sayap. Epitel superfisial relatif terpelihara.

Metode iluminasi retro: Paling baik diamati dengan iluminasi retro pada slit-lamp.

Konjungtivitis

Hiperemia bilateral: Kemerahan pada konjungtiva bulbar dan konjungtiva palpebra. Disertai sensasi terbakar, gatal, dan epifora.

Fibrosis subepitel: Dilaporkan dengan tisotumab vedotin. Menyebabkan fibrosis pada konjungtiva palpebra.

Blefaritis: Dapat terjadi bersamaan.

Lesi Limbal

Disfungsi sel punca limbal: Perburukan gejala mata kering. Pola spiral pada pewarnaan fluoresein.

Keratokonjungtivitis limbal superior (SLK): Dilaporkan dengan mirvetuximab soravtansine.

Q Apa itu pseudomikrokista (MECs)?

A

MECs adalah perubahan seperti badan inklusi yang terbentuk akibat penyerapan ADC oleh sel epitel kornea. Berbeda dengan mikrokista sejati, ini dianggap sebagai hasil internalisasi ADC ke dalam sel epitel. Meluas dari limbus ke pusat, dan sebagian besar menghilang setelah penghentian obat. Lihat bagian Patofisiologi untuk detailnya.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Efek samping pada permukaan mata akibat ADC bergantung pada jenis payload, ekspresi antigen target pada epitel kornea dan konjungtiva, serta stabilitas linker.

• Jenis payload: ADC yang mengandung monometil auristatin F (MMAF) (seperti belantamab mafodotin) memiliki frekuensi MECs yang tinggi
• Ekspresi antigen target pada permukaan mata: EGFR dan HER2 diekspresikan pada epitel kornea, sehingga berisiko toksisitas on-target
• Riwayat mata kering: Pasien dengan mata kering sebelum memulai pengobatan lebih rentan mengalami MECs
• Dosis dan durasi pengobatan: Risiko meningkat dengan dosis tinggi dan pengobatan jangka panjang

Antibodi anti-EGFR (seperti cetuximab) selain menyebabkan gangguan epitel kornea, juga dapat menyebabkan pemanjangan bulu mata, trikiasis, dan blefaritis. Penghambat EGFR (seperti erlotinib, gefitinib, osimertinib) juga menyebabkan gangguan epitel kornea dengan mekanisme yang sama.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

Saat menjalani pengobatan ADC, harap lakukan pemeriksaan mata dasar sebelum memulai pengobatan. Jika Anda memiliki riwayat mata kering, beri tahu dokter Anda sebelumnya. Penggunaan lensa kontak dapat meningkatkan toksisitas permukaan mata, sehingga disarankan untuk tidak menggunakannya selama pengobatan.

Q ADC mana yang cenderung menyebabkan efek samping mata?

A

Belantamab mafodotin (target BCMA), mirvetuximab soravtansine (target FRα), dan tisotumab vedotin (target TF) memiliki frekuensi efek samping permukaan mata yang sangat tinggi. Semuanya rentan memengaruhi epitel kornea karena karakteristik payload atau targetnya.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pemeriksaan Dasar dan Pemantauan Berkala

Sebelum memulai pengobatan ADC, lakukan pemeriksaan dasar yang mencakup pemeriksaan ketajaman penglihatan dan refraksi, pemeriksaan slit-lamp, dan evaluasi air mata. Selanjutnya, lakukan pemantauan setiap siklus, dan lakukan pemeriksaan lebih sering jika gejala memburuk.

Skala KVA

Tingkat keparahan keratopati dinilai menggunakan skala KVA (Keratopathy Visual Acuity). Klasifikasi keparahan didasarkan pada perubahan temuan kornea dan tajam penglihatan terkoreksi terbaik (BCVA), dan digunakan untuk menentukan penyesuaian dosis.

Mikroskop Confocal In Vivo (IVCM)

Berguna untuk evaluasi rinci MECs. Tampak sebagai struktur reflektif tinggi berbentuk bulat di lapisan sel wing dan lapisan basal, sedangkan epitel superfisial relatif terawetkan. Tidak ada kelainan pada stroma atau endotel.

Pewarnaan Fluoresein

Penting untuk evaluasi disfungsi sel punca limbal. Pola pewarnaan berpusar (whorl pattern) merupakan temuan khas gangguan sel punca limbal.

5. Terapi Standar

Manajemen efek samping permukaan okular terkait ADC dilakukan dengan tiga pilar: pemantauan rutin, terapi suportif, dan penyesuaian dosis.

Terapi Suportif

• Air mata buatan tanpa pengawet: Terapi dasar. Saat memulai enfortumab vedotin atau tisotumab vedotin, mulai secara profilaksis 4 kali sehari pada kedua mata. Diharapkan juga dapat membersihkan obat yang diekskresikan ke dalam air mata.
• Tetes steroid profilaksis: Efektivitas tetes steroid profilaksis telah dilaporkan pada ADC tertentu dengan toksisitas permukaan okular tinggi ⁶⁾.
• Lainnya: Pada gangguan permukaan okular berat, salep vitamin A dan doksisiklin oral (20 mg dua kali sehari) mungkin bermanfaat.

Penyesuaian Dosis

Penundaan, pengurangan, atau penghentian dosis ditentukan berdasarkan tingkat keparahan efek samping permukaan okular.

• Belantamab mafodotin: Dalam uji DREAMM-2, keratopati grade 3-4 dilaporkan pada 27% pasien dalam kelompok 2,5 mg/kg ³⁾. Dapat dikelola dengan penundaan atau pengurangan dosis berdasarkan skala KVA, dan perubahan kornea bersifat reversibel, menghilang dalam beberapa minggu hingga bulan setelah penghentian obat ⁴⁾.
• Tisotumab vedotin: Dalam studi innovaTV 204, 53% pasien mengalami efek samping mata, terutama konjungtivitis (26%), mata kering (23%), dan keratitis (11%). 86% efek samping mata menghilang dalam 30 hari setelah dosis terakhir ⁵⁾. Penyesuaian dosis dilakukan untuk keratitis atau konjungtivitis di atas grade 1, dan dihentikan jika terdapat ulkus, jaringan parut, atau sinekia palpebra.

Hal-hal yang perlu diperhatikan

• Plug punctum lakrimal: Penggunaan harus hati-hati karena dapat meningkatkan konsentrasi dan waktu paparan obat di permukaan mata.
• Lensa kontak: Disarankan untuk tidak memakainya.
• Tetes mata steroid jangka panjang: Pertimbangkan risiko infeksi sekunder, peningkatan tekanan intraokular, glaukoma, dan katarak.

Poin penting dalam pengobatan

Meskipun efek samping mata muncul, jangan pernah menghentikan pengobatan kemoterapi sendiri. Sebagian besar gejala mata dapat dikelola dengan penyesuaian dosis dan merupakan perubahan reversibel yang membaik dengan penghentian obat. Pastikan untuk berkonsultasi dengan dokter onkologi dan dokter mata sebelum menentukan rencana pengobatan.

Q Jika ADC menyebabkan efek samping mata, haruskah pengobatan kemoterapi dihentikan?

A

Dalam banyak kasus, penyesuaian dosis (penundaan atau pengurangan) dapat dilakukan daripada penghentian. Perubahan permukaan mata sering kali reversibel dalam beberapa minggu hingga bulan setelah penghentian obat. Namun, jika terdapat temuan parah seperti ulkus atau jaringan parut, penghentian dipertimbangkan. Kolaborasi antara onkologi dan oftalmologi penting untuk pengambilan keputusan.

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Mekanisme pembentukan mikrokista semu (MECs)

Ketika ADC diambil oleh sel epitel kornea, muatan sitotoksik dilepaskan di dalam sel, menginduksi apoptosis. Pemeriksaan histologis menunjukkan sel epitel dengan penampilan vakuolar dan granular pada berbagai tahap apoptosis. Pewarnaan imunohistokimia menunjukkan sel epitel basal positif IgG, mengkonfirmasi penyerapan intraseluler ADC.

Pola perkembangan MECs

MECs dimulai di dekat limbus dan meluas ke pusat kornea seiring peningkatan dosis atau kelanjutan pengobatan. Pola pergerakan dari perifer ke sentral ini menunjukkan bahwa ADC memasuki kornea melalui limbus yang kaya pembuluh darah. Diperkirakan bahwa ketika sel epitel kornea mati akibat ADC, sel yang rusak didorong ke pusat saat sel epitel baru beregenerasi dari limbus ke pusat.

Perbedaan antara target dan off-target

Untuk belantamab mafodotin (target BCMA) dan mirvetuximab (target FRα), antigen target tidak diekspresikan pada epitel kornea dan konjungtiva. Oleh karena itu, jalur non-target (penyerapan yang dimediasi reseptor Fc, makropinositosis, difusi pasif payload) diperkirakan menjadi mekanisme toksisitas utama.

Sementara itu, untuk ADC yang menargetkan HER2 atau EGFR (seperti trastuzumab emtansine), reseptor ini diekspresikan pada epitel kornea, sehingga toksisitas on-target mungkin terlibat.

---

8. Referensi

1. Domínguez-Llamas S, Caro-Magdaleno M, Mataix-Albert B, et al. Adverse events of antibody-drug conjugates on the ocular surface in cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2023;25(11):3086-3100. PMID: 37454027.

2. Lindgren ES, Yan R, Cil O, et al. Incidence and Mitigation of Corneal Pseudomicrocysts Induced by Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Curr Ophthalmol Rep. 2024;12(2):13-22. PMID: 38756824.

3. Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(2):207-221. PMID: 31859245.

4. Lonial S, Nooka AK, Thulasi P, et al. Management of belantamab mafodotin-associated corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood Cancer J. 2021;11(5):103. PMID: 34039952.

5. Kim SK, Ursell P, Coleman RL, Monk BJ, Vergote I. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385-392. PMID: 35277279.

6. Matulonis UA, Birrer MJ, O’Malley DM, et al. Evaluation of Prophylactic Corticosteroid Eye Drop Use in the Management of Corneal Abnormalities Induced by the Antibody-Drug Conjugate Mirvetuximab Soravtansine. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1727-1736. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2474. PMID:30413525.