کونژوگه آنتیبادی-دارو (ADC: Antibody-Drug Conjugate) یک داروی ضد سرطان است که از یک آنتیبادی مونوکلونال اختصاصی تومور و یک داروی سیتوتوکسیک (بار) که توسط یک لینکر به هم متصل شدهاند، تشکیل شده است. آنتیبادی به آنتیژن هدف روی سطح سلول سرطانی متصل میشود، کل ADC از طریق اندوسیتوز وارد سلول میشود و بار توسط آنزیم لیزوزومی جدا شده و باعث مرگ سلولی میشود.
سمیت سطح چشم یکی از شایعترین عوارض جانبی ADC است و شیوع آن بسته به دارو و شرایط تجویز بین 20 تا 90 درصد گزارش شده است1). حداقل در سه ADC تأیید شده توسط FDA، تشکیل میکروکیستهای کاذب قرنیه تأیید شده است و فراوانی آن بسته به دارو و شرایط تجویز به 41 تا 100 درصد میرسد2). دو مسیر برای مکانیسم آسیب پیشنهاد شده است:
اپیتلیوم قرنیه EGFR (گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی) و HER2 را بیان میکند و آنتیبادیها و ADCهای هدفگیرنده این گیرندهها مستعد ایجاد آسیب اپیتلیال قرنیه هستند. داروهای نماینده شامل ستوکسیماب (آنتیبادی ضد EGFR)، تراستوزوماب (آنتیبادی ضد HER2) و تراستوزوماب امتانسین هستند.
ADCهای اصلی تأیید شده توسط FDA و داروهای نماینده با اثرات گزارش شده بر سطح چشم در زیر نشان داده شده است.
| دارو | هدف | اندیکاسیون اصلی |
|---|---|---|
| بلانتاماب مافودوتین | BCMA | مولتیپل میلوما |
| میروتوکسیماب سوراوتانزین | FRα | سرطان تخمدان |
| تیسوتوماب ودوتین | TF | سرطان دهانه رحم |
علاوه بر این، عوارض جانبی سطح چشم برای انفورتوماب ودوتین (هدف Nectin4، سرطان اوروتلیال)، تراستوزوماب دروکستکان (هدف HER2، سرطان پستان) و غیره نیز گزارش شده است.
تغییرات سطح چشم مرتبط با ADC اغلب بدون علامت هستند و اغلب برای اولین بار در معاینه چشم پزشکی کشف میشوند. در صورت وجود علائم ذهنی:
شبهریزکیست
تغییرات اپیتلیال شبهریزکیستی (MECs): تغییرات شبهاجسام محبوس در اپیتلیوم قرنیه. از نزدیک لیمبوس شروع شده و با توجه به دوز و مدت درمان به سمت مرکز گسترش مییابد. دوطرفه.
یافتههای IVCM: ساختارهای گرد با بازتاب بالا در لایههای پایه تا بالشکل. اپیتلیوم سطحی نسبتاً حفظ میشود.
روش عبور نور: با روش عبور نور در میکروسکوپ شکافدار بهترین مشاهده میشود.
ورم ملتحمه
قرمزی دوطرفه: قرمزی ملتحمه کره چشم و پلک. همراه با احساس سوزش، خارش و اشکریزش.
فیبروز زیراپیتلیال: با تیسوتوماب ودوتین گزارش شده است. فیبروز در ملتحمه پلک ایجاد میکند.
التهاب پلک: ممکن است همراه باشد.
ضایعات لیمبوس
نارسایی سلولهای بنیادی لیمبوس: تشدید علائم خشکی چشم. رنگآمیزی فلورسئین الگوی مارپیچی نشان میدهد.
کراتوکونژنکتیویت لیمبال فوقانی (SLK): با میربتاکسیماب سوروتانسین گزارش شده است.
MECs تغییرات شبه انکلوزیونی هستند که در اثر جذب ADC توسط سلولهای اپیتلیال قرنیه ایجاد میشوند. برخلاف میکروکیستهای واقعی، تصور میشود که نتیجه انتقال داخلی ADC به داخل سلولهای اپیتلیال باشد. این تغییرات از لیمبوس به سمت مرکز گسترش مییابند و اغلب با قطع دارو ناپدید میشوند. برای جزئیات بیشتر به بخش پاتوفیزیولوژی مراجعه کنید.
عوارض سطح چشم ناشی از ADC به نوع محموله، بیان آنتیژن هدف در اپیتلیوم قرنیه و ملتحمه، و پایداری لینکر بستگی دارد.
آنتیبادی ضد EGFR (ستوکسیماب) علاوه بر آسیب اپیتلیال قرنیه، میتواند باعث بلند شدن مژهها، ناهنجاری مژهها و بلفاریت شود. مهارکنندههای EGFR (ارلوتینیب، گفیتینیب، اوسیمرتینیب و غیره) نیز با مکانیسم مشابهی باعث آسیب اپیتلیال قرنیه میشوند.
بلانتاماب مافودوتین (هدف BCMA)، میروتوکسیماب سوروتانزین (هدف FRα)، و تیسوتوماب ودوتین (هدف TF) به ویژه فراوانی بالایی از عوارض سطح چشم دارند. همه اینها به دلیل ویژگیهای محموله یا هدف، مستعد تأثیر بر اپیتلیوم قرنیه هستند.
قبل از شروع درمان با ADC، معاینه پایه شامل تست بینایی و انکسار، معاینه با لامپ شکاف، و ارزیابی اشک انجام میشود. پس از آن، در هر سیکل پایش انجام میشود و در صورت تشدید علائم، معاینات مکررتر انجام میشود.
شدت کراتوپاتی با استفاده از مقیاس KVA (Keratopathy Visual Acuity) ارزیابی میشود. بر اساس یافتههای قرنیه و تغییرات بهترین حدت بینایی اصلاحشده (BCVA)، شدت طبقهبندی شده و برای تصمیمگیری در مورد تنظیم دوز استفاده میشود.
برای ارزیابی دقیق MECs مفید است. به صورت ساختارهای بازتابنده دایرهای در لایه سلولهای بالی و لایه سلولهای پایه ظاهر میشود، در حالی که اپیتلیوم سطحی نسبتاً حفظ میشود. هیچ ناهنجاری در استروما و اندوتلیوم مشاهده نمیشود.
برای ارزیابی نارسایی سلولهای بنیادی لیمبوس مهم است. الگوی رنگآمیزی چرخشی (whorl pattern) یک یافته مشخصه در آسیب سلولهای بنیادی لیمبوس است.
مدیریت عوارض جانبی سطح چشم مرتبط با ADC بر سه پایه استوار است: پایش منظم، درمان حمایتی و تنظیم دوز.
بر اساس شدت عوارض جانبی سطح چشم، تصمیم به تأخیر، کاهش یا قطع دوز گرفته میشود.
در بسیاری از موارد، به جای قطع درمان، میتوان با تنظیم دوز (تأخیر یا کاهش) مشکل را مدیریت کرد. تغییرات سطح چشم اغلب با قطع دارو طی چند هفته تا چند ماه به طور برگشتپذیر ناپدید میشوند. با این حال، در صورت وجود یافتههای شدید مانند زخم یا اسکار، قطع درمان در نظر گرفته میشود. همکاری بین انکولوژیست و چشمپزشک برای تصمیمگیری ضروری است.
هنگامی که ADC توسط سلولهای اپیتلیال قرنیه جذب میشود، بار سیتوتوکسیک در داخل سلول آزاد شده و القای آپوپتوز میکند. در بررسی بافتشناسی، سلولهای اپیتلیال با ظاهر واکوئله و دانهدار در مراحل مختلف آپوپتوز دیده میشوند. رنگآمیزی ایمونوهیستوشیمی نشان میدهد که سلولهای اپیتلیال پایه IgG مثبت هستند که تأییدکننده جذب داخل سلولی ADC است.
MECs از ناحیه لیمبوس شروع شده و با افزایش دوز یا ادامه درمان به سمت مرکز قرنیه گسترش مییابند. این الگوی حرکت «محیطی به مرکزی» نشان میدهد که ADC از طریق لیمبوس عروقی وارد قرنیه میشود. تصور میشود که سلولهای اپیتلیال قرنیه دچار مرگ سلولی ناشی از ADC میشوند و در فرآیند بازسازی سلولهای اپیتلیال جدید از لیمبوس به سمت مرکز، سلولهای آسیبدیده به سمت مرکز رانده میشوند.
در مورد بلانتاماب مافودوتین (هدف BCMA) و میروتوکسیماب (هدف FRα)، آنتیژن هدف در اپیتلیوم قرنیه و ملتحمه بیان نمیشود. بنابراین، مسیرهای خارج از هدف (جذب با واسطه گیرنده Fc، ماکروپینوسیتوز، انتشار غیرفعال محموله) به عنوان مکانیسمهای اصلی سمیت در نظر گرفته میشوند.
از سوی دیگر، در ADCهای هدفگیرنده HER2 یا EGFR (مانند تراستوزوماب امتانسین)، این گیرندهها در اپیتلیوم قرنیه بیان میشوند، بنابراین سمیت هدفمحور ممکن است دخیل باشد.
Domínguez-Llamas S, Caro-Magdaleno M, Mataix-Albert B, et al. Adverse events of antibody-drug conjugates on the ocular surface in cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2023;25(11):3086-3100. PMID: 37454027.
Lindgren ES, Yan R, Cil O, et al. Incidence and Mitigation of Corneal Pseudomicrocysts Induced by Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Curr Ophthalmol Rep. 2024;12(2):13-22. PMID: 38756824.
Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(2):207-221. PMID: 31859245.
Lonial S, Nooka AK, Thulasi P, et al. Management of belantamab mafodotin-associated corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood Cancer J. 2021;11(5):103. PMID: 34039952.
Kim SK, Ursell P, Coleman RL, Monk BJ, Vergote I. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385-392. PMID: 35277279.
Matulonis UA, Birrer MJ, O’Malley DM, et al. Evaluation of Prophylactic Corticosteroid Eye Drop Use in the Management of Corneal Abnormalities Induced by the Antibody-Drug Conjugate Mirvetuximab Soravtansine. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1727-1736. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2474. PMID:30413525.
