Antikor-İlaç Konjugatı (ADC: Antibody-Drug Conjugate), tümöre özgü monoklonal antikor ile sitotoksik bir ilacın (yük) bir bağlayıcı ile birleştirilmesinden oluşan bir antikanser ilacıdır. Antikor, kanser hücresi yüzeyindeki hedef antijene bağlanır, tüm ADC endositozla alınır, lizozomal enzimlerle yük ayrılır ve hücre ölümü indüklenir.
Oküler yüzey toksisitesi, ADC’lerin en yaygın advers olaylarından biridir ve ilaca ve uygulama koşullarına bağlı olarak prevalansı %20-90 arasında bildirilmiştir1). FDA onaylı ADC’lerden en az üçünde korneal psödomikrokist oluşumu doğrulanmıştır ve sıklığı hedef ilaca ve uygulama koşullarına bağlı olarak %41-100’e ulaşır2). Hasar mekanizması için iki yol öne sürülmüştür:
Kornea epiteli EGFR (Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü) ve HER2 eksprese eder ve bu reseptörleri hedefleyen antikorlar ve ADC’ler kornea epitel hasarına yatkındır. Temsili ilaçlar arasında setuksimab (anti-EGFR antikoru), trastuzumab (anti-HER2 antikoru) ve trastuzumab emtansin bulunur.
Başlıca FDA onaylı ADC’ler ve oküler yüzey üzerinde etkileri bildirilen temsili ilaçlar aşağıda gösterilmiştir.
| İlaç | Hedef | Ana endikasyon |
|---|---|---|
| Belantamab mafodotin | BCMA | Multipl miyelom |
| Mirvetuksimab soravtansin | FRα | Over kanseri |
| Tisotumab vedotin | TF | Rahim ağzı kanseri |
Ayrıca, enfortumab vedotin (Nectin4 hedefli, ürotelyal kanser), trastuzumab derukstekan (HER2 hedefli, meme kanseri) gibi diğer ilaçlarda da oküler yüzey yan etkileri bildirilmiştir.
ADC ile ilişkili oküler yüzey değişiklikleri genellikle asemptomatiktir ve sıklıkla ilk kez oftalmolojik muayenede saptanır. Subjektif belirtiler varsa:
Psödomikrokist
Mikrokist benzeri epitelyal değişiklikler (MEC’ler): Kornea epitelinde inklüzyon benzeri değişiklikler. Limbustan başlar, doz ve tedavi süresine bağlı olarak merkeze doğru yayılır. Bilateral.
IVCM bulguları: Bazal ve kanat hücre katmanlarında yuvarlak, yüksek yansıtıcı yapılar. Yüzey epiteli nispeten korunur.
Retroillüminasyon: Yarık lamba mikroskobunda retroillüminasyon ile en iyi gözlenir.
Konjonktivit
Bilateral hiperemi: Bulber ve palpebral konjonktivada kızarıklık. Yanma, kaşıntı ve gözyaşı eşlik eder.
Subepitelyal fibrozis: Tisotumab vedotin ile bildirilmiştir. Palpebral konjonktivada fibrozis oluşturur.
Blefarit: Birlikte görülebilir.
Limbal Lezyonlar
Limbal kök hücre yetmezliği: Kuru göz semptomlarının kötüleşmesi. Floresein boyamada spiral patern görülür.
Üst limbal keratokonjonktivit (SLK): Mirvetuksimab soravtansin ile bildirilmiştir.
MEC’ler, ADC’nin kornea epitel hücreleri tarafından alınmasıyla oluşan inklüzyon benzeri değişikliklerdir. Gerçek mikrokistlerden farklı olarak, ADC’nin epitel hücreleri içine internalize edilmesinin bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Limbustan merkeze doğru yayılır ve çoğu ilacın kesilmesiyle kaybolur. Ayrıntılar için patofizyoloji bölümüne bakın.
ADC’ye bağlı oküler yüzey advers olayları, yükün tipine, hedef antijenin kornea ve konjonktiva epitelindeki ekspresyonuna ve bağlayıcının stabilitesine bağlıdır.
Anti-EGFR antikoru (setuksimab), kornea epitel hasarına ek olarak kirpik uzaması, kirpik düzensizliği ve blefarite neden olabilir. EGFR inhibitörleri (erlotinib, gefitinib, osimertinib vb.) de benzer mekanizmayla kornea epitel hasarına yol açar.
Belantamab mafodotin (BCMA hedefli), mirvetuksimab soravtansin (FRα hedefli) ve tisotumab vedotin (TF hedefli) özellikle yüksek oküler yüzey advers olay sıklığına sahiptir. Bunların tümü, yük veya hedef özellikleri nedeniyle kornea epitelini etkilemeye yatkındır.
ADC tedavisine başlamadan önce görme keskinliği ve refraksiyon testi, yarık lamba muayenesi ve gözyaşı değerlendirmesini içeren temel bir muayene yapılır. Daha sonra her siklusta izlem yapılır ve semptomlar kötüleştiğinde daha sık muayene edilir.
Keropati şiddeti, Keratopathy Visual Acuity (KVA) skalası ile değerlendirilir. Kornea bulguları ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliğindeki (BCVA) değişikliklere dayanarak şiddet sınıflandırılır ve doz ayarlama kararlarında kullanılır.
MEC’lerin ayrıntılı değerlendirilmesinde faydalıdır. Kanat hücre tabakası ve bazal hücre tabakasında yuvarlak, yüksek yansıtıcı yapılar olarak görülürken, yüzey epiteli nispeten korunur. Stroma ve endotelde anormallik saptanmaz.
Limbus kök hücre yetmezliğinin değerlendirilmesinde önemlidir. Döngüsel boyanma paterni (whorl pattern), limbal kök hücre hasarının karakteristik bir bulgusudur.
ADC ile ilişkili oküler yüzey advers olaylarının yönetimi üç temel üzerine kuruludur: düzenli izlem, destekleyici tedavi ve doz ayarlaması.
Oküler yüzey advers olaylarının şiddetine göre dozun ertelenmesi, azaltılması veya kesilmesine karar verilir.
Çoğu durumda, tedaviyi kesmek yerine doz ayarlaması (geciktirme veya azaltma) ile başa çıkılabilir. Göz yüzeyindeki değişiklikler ilacı bıraktıktan sonra genellikle birkaç hafta ila birkaç ay içinde geri dönüşümlü olarak kaybolur. Ancak ülser veya skar gibi ciddi bulgular varsa tedavinin kesilmesi düşünülür. Onkolog ve göz doktorunun işbirliği ile karar verilmesi önemlidir.
ADC kornea epitel hücreleri tarafından alındığında, sitotoksik yük hücre içinde serbest kalır ve apoptozu indükler. Histolojik incelemede, apoptozun çeşitli aşamalarında vakuoler ve granüler görünüme sahip epitel hücreleri görülür. İmmünohistokimyasal boyamada bazal epitel hücreleri IgG pozitif olup, ADC’nin hücre içine alımını doğrular.
MEC’ler limbus bölgesinden başlar ve doz artışı veya tedavinin devamı ile kornea merkezine doğru yayılır. Bu “periferden merkeze” hareket paterni, ADC’nin vasküler limbus yoluyla korneaya girdiğini düşündürmektedir. Kornea epitel hücrelerinin ADC kaynaklı hücre ölümüne uğradığı ve yeni epitel hücrelerinin limbusdan merkeze doğru rejenere olması sürecinde hasarlı hücrelerin merkeze itildiği düşünülmektedir.
Belantamab mafodotin (BCMA hedefli) ve mirvetuksimab (FRα hedefli) durumunda, hedef antijen kornea ve konjonktiva epitelinde eksprese edilmez. Bu nedenle, hedef dışı yollar (Fc reseptör aracılı alım, makropinositoz, yükün pasif difüzyonu) ana toksisite mekanizmaları olarak kabul edilir.
Öte yandan, HER2 veya EGFR’yi hedefleyen ADC’lerde (trastuzumab emtansin gibi), bu reseptörler kornea epitelinde eksprese edildiğinden, hedefe yönelik toksisite söz konusu olabilir.
Domínguez-Llamas S, Caro-Magdaleno M, Mataix-Albert B, et al. Adverse events of antibody-drug conjugates on the ocular surface in cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2023;25(11):3086-3100. PMID: 37454027.
Lindgren ES, Yan R, Cil O, et al. Incidence and Mitigation of Corneal Pseudomicrocysts Induced by Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Curr Ophthalmol Rep. 2024;12(2):13-22. PMID: 38756824.
Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(2):207-221. PMID: 31859245.
Lonial S, Nooka AK, Thulasi P, et al. Management of belantamab mafodotin-associated corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood Cancer J. 2021;11(5):103. PMID: 34039952.
Kim SK, Ursell P, Coleman RL, Monk BJ, Vergote I. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385-392. PMID: 35277279.
Matulonis UA, Birrer MJ, O’Malley DM, et al. Evaluation of Prophylactic Corticosteroid Eye Drop Use in the Management of Corneal Abnormalities Induced by the Antibody-Drug Conjugate Mirvetuximab Soravtansine. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1727-1736. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2474. PMID:30413525.
