Конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) — это противораковые препараты, состоящие из опухолеспецифического моноклонального антитела, связанного с цитотоксическим агентом (полезной нагрузкой) через линкер. Антитело связывается с целевым антигеном на поверхности раковых клеток, весь ADC захватывается путем эндоцитоза, и полезная нагрузка высвобождается лизосомальными ферментами, индуцируя гибель клеток.
Токсичность поверхности глаза является одним из наиболее распространенных нежелательных явлений ADC, с распространенностью от 20 до 90% в зависимости от препарата и условий введения 1). По крайней мере для трех ADC, одобренных FDA, подтверждено образование псевдомикрокист роговицы, частота которых достигает 41–100% в зависимости от целевого препарата и условий введения 2). Предложены два механизма повреждения:
Эпителий роговицы экспрессирует EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) и HER2, и антитела/ADC, нацеленные на них, склонны вызывать повреждение эпителия роговицы. Репрезентативные препараты включают цетуксимаб (антитело к EGFR), трастузумаб (антитело к HER2) и трастузумаб эмтанзин.
Основные одобренные FDA ADC и репрезентативные препараты с зарегистрированным влиянием на поверхность глаза приведены ниже.
| Препарат | Мишень | Основные показания |
|---|---|---|
| Белантамаб мафодотин | BCMA | Множественная миелома |
| Мирветуксимаб соравтансин | FRα | Рак яичников |
| Тисотумаб ведотин | TF | Рак шейки матки |
Кроме того, нежелательные явления со стороны поверхности глаза были зарегистрированы для энфортумаба ведотина (мишень Nectin4, уротелиальный рак) и трастузумаба дерукстекана (мишень HER2, рак молочной железы).
Изменения поверхности глаза, связанные с ADC, часто протекают бессимптомно и часто впервые обнаруживаются при офтальмологическом обследовании. При наличии субъективных симптомов:
Псевдомикрокисты
Микрокистозные эпителиальные изменения (MECs) : включения в эпителии роговицы. Начинаются около лимба и распространяются к центру в зависимости от дозы и длительности лечения. Двусторонние.
Данные IVCM : круглые гиперрефлективные структуры в базальном и крыловидном слоях. Поверхностный эпителий относительно сохранен.
Метод просвечивания : лучше всего наблюдается при просвечивании щелевой лампой.
Конъюнктивит
Двусторонняя гиперемия : покраснение бульбарной и пальпебральной конъюнктивы. Сопровождается жжением, зудом и слезотечением.
Субэпителиальный фиброз : сообщалось при применении тисотумаба ведотина. Фиброз пальпебральной конъюнктивы.
Блефарит : может сопутствовать.
Поражения лимба
Недостаточность лимбальных стволовых клеток : ухудшение симптомов сухого глаза. Спиралевидный рисунок при окрашивании флуоресцеином.
Верхний лимбальный кератоконъюнктивит (SLK) : сообщалось при применении мирветуксимаба соравтансина.
MECs представляют собой изменения, напоминающие включения, образующиеся в результате захвата ADC клетками эпителия роговицы. В отличие от истинных микрокист, считается, что они являются результатом интернализации ADC внутрь эпителиальных клеток. Они распространяются от лимба к центру и в большинстве случаев исчезают после отмены препарата. Подробнее см. раздел Патофизиология.
Нежелательные явления со стороны поверхности глаза, вызванные ADC, зависят от типа полезной нагрузки, экспрессии целевого антигена на эпителии роговицы и конъюнктивы, а также стабильности линкера.
Антитела к EGFR (цетуксимаб) могут вызывать, помимо повреждения эпителия роговицы, удлинение ресниц, трихиаз и блефарит. Ингибиторы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб, осимертиниб и др.) также вызывают повреждение эпителия роговицы по сходному механизму.
Белантамаб мафодотин (нацеленный на BCMA), мирветуксимаб соравтансин (нацеленный на FRα) и тисотумаб ведотин (нацеленный на TF) имеют особенно высокую частоту нежелательных явлений со стороны поверхности глаза. Из-за характеристик их полезной нагрузки и мишени они склонны влиять на эпителий роговицы.
Перед началом лечения ADC проведите базовое обследование, включающее проверку остроты зрения и рефракции, осмотр с помощью щелевой лампы и оценку слезной пленки. В дальнейшем проводите мониторинг в каждом цикле, а при ухудшении симптомов – чаще.
Степень кератопатии оценивается по шкале KVA (Keratopathy Visual Acuity). Классификация тяжести основана на изменениях роговицы и максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) и используется для принятия решения о коррекции дозы.
Полезна для детальной оценки MECs. Они выглядят как круглые гиперрефлективные структуры в слое крыловидных клеток и базальном слое, при этом поверхностный эпителий относительно сохранен. В строме и эндотелии аномалий не наблюдается.
Важно для оценки дисфункции лимбальных стволовых клеток. Вихревой рисунок окрашивания (whorl pattern) является характерным признаком повреждения лимбальных стволовых клеток.
Ведение нежелательных явлений со стороны поверхности глаза, связанных с ADC, основано на трех столпах: регулярный мониторинг, поддерживающая терапия и коррекция дозы.
Решение об отсрочке, снижении дозы или прекращении введения принимается в зависимости от тяжести нежелательных явлений со стороны поверхности глаза.
В большинстве случаев возможна коррекция дозы (отсрочка или снижение), а не отмена. Изменения поверхности глаза часто обратимо исчезают в течение нескольких недель или месяцев после перерыва. Однако при тяжелых изменениях, таких как изъязвление или рубцевание, рассматривается отмена. Важно взаимодействие онколога и офтальмолога.
При захвате ADC клетками эпителия роговицы цитотоксический груз высвобождается внутри клетки и индуцирует апоптоз. Гистологически обнаруживаются эпителиальные клетки вакуолизированного и зернистого вида на разных стадиях апоптоза. Иммуногистохимически базальные эпителиальные клетки дают положительную реакцию на IgG, что подтверждает внутриклеточный захват ADC.
MECs начинаются вблизи лимба и распространяются к центру роговицы по мере увеличения дозы или продолжения лечения. Эта схема распространения «от периферии к центру» предполагает, что ADC проникает в роговицу через богатый сосудами лимб. Считается, что клетки эпителия роговицы подвергаются индуцированной ADC гибели, а новые эпителиальные клетки, регенерирующие от лимба к центру, выталкивают поврежденные клетки к центру.
В случае белантамаба мафодотина (нацеленного на BCMA) и мирветуксимаба (нацеленного на FRα) целевой антиген не экспрессируется в эпителии роговицы или конъюнктивы. Поэтому основными механизмами токсичности считаются нецелевые пути (опосредованное Fc-рецепторами поглощение, макропиноцитоз, пассивная диффузия полезной нагрузки).
С другой стороны, для ADC, нацеленных на HER2 или EGFR (таких как трастузумаб эмтанзин), эти рецепторы экспрессируются в эпителии роговицы, поэтому может быть задействована целевая токсичность.
Domínguez-Llamas S, Caro-Magdaleno M, Mataix-Albert B, et al. Adverse events of antibody-drug conjugates on the ocular surface in cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2023;25(11):3086-3100. PMID: 37454027.
Lindgren ES, Yan R, Cil O, et al. Incidence and Mitigation of Corneal Pseudomicrocysts Induced by Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Curr Ophthalmol Rep. 2024;12(2):13-22. PMID: 38756824.
Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(2):207-221. PMID: 31859245.
Lonial S, Nooka AK, Thulasi P, et al. Management of belantamab mafodotin-associated corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood Cancer J. 2021;11(5):103. PMID: 34039952.
Kim SK, Ursell P, Coleman RL, Monk BJ, Vergote I. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385-392. PMID: 35277279.
Matulonis UA, Birrer MJ, O’Malley DM, et al. Evaluation of Prophylactic Corticosteroid Eye Drop Use in the Management of Corneal Abnormalities Induced by the Antibody-Drug Conjugate Mirvetuximab Soravtansine. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1727-1736. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2474. PMID:30413525.
