Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) son fármacos anticancerígenos que consisten en un anticuerpo monoclonal específico de tumor unido a un fármaco citotóxico (carga útil) mediante un enlazador. El anticuerpo se une al antígeno diana en la superficie de la célula cancerosa, todo el ADC es internalizado por endocitosis, y la carga útil es liberada por enzimas lisosomales, induciendo la muerte celular.
La toxicidad de la superficie ocular es uno de los eventos adversos más comunes de los ADC, con una prevalencia reportada que varía del 20% al 90% según el fármaco y las condiciones de dosificación 1). Al menos tres ADC aprobados por la FDA han confirmado la aparición de pseudomicroquistes corneales, con frecuencias que alcanzan el 41–100% según el fármaco y las condiciones de dosificación 2). Se han propuesto dos vías para el mecanismo de daño:
El epitelio corneal expresa EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) y HER2, y los anticuerpos/ADC dirigidos a estos son propensos a causar daño epitelial corneal. Los fármacos representativos incluyen cetuximab (anticuerpo anti-EGFR), trastuzumab (anticuerpo anti-HER2) y trastuzumab emtansina.
Los principales ADC aprobados por la FDA y los fármacos representativos con efectos reportados en la superficie ocular se muestran a continuación.
| Fármaco | Diana | Indicaciones principales |
|---|---|---|
| Belantamab mafodotin | BCMA | Mieloma múltiple |
| Mirvetuximab soravtansine | FRα | Cáncer de ovario |
| Tisotumab vedotin | TF | Cáncer de cuello uterino |
Además, se han notificado eventos adversos en la superficie ocular con enfortumab vedotin (dirigido a Nectin4, carcinoma urotelial) y trastuzumab deruxtecan (dirigido a HER2, cáncer de mama).
Los cambios en la superficie ocular relacionados con ADC suelen ser asintomáticos y se descubren con frecuencia por primera vez durante un examen oftalmológico. Cuando hay síntomas subjetivos:
Seudoquistes
Cambios epiteliales microquísticos (MECs): Cambios similares a cuerpos de inclusión dentro del epitelio corneal. Comienzan cerca del limbo y se extienden centralmente según la dosis y la duración del tratamiento. Bilaterales.
Hallazgos en IVCM: Estructuras hiperreflectivas redondas en las capas basal y de células aladas. El epitelio superficial está relativamente preservado.
Retroiluminación: Se observa mejor con la retroiluminación de la lámpara de hendidura.
Conjuntivitis
Hiperemia bilateral: Enrojecimiento de la conjuntiva bulbar y palpebral. Acompañado de sensación de ardor, picazón y epífora.
Fibrosis subepitelial: Reportada con tisotumab vedotina. Se produce fibrosis en la conjuntiva palpebral.
Blefaritis: Puede ocurrir concomitantemente.
Lesiones limbares
Disfunción de las células madre limbares: Empeoramiento de los síntomas de ojo seco. Patrón en vórtice en la tinción con fluoresceína.
Queratoconjuntivitis límbica superior (SLK): Reportada con mirvetuximab soravtansina.
Los MEC son cambios similares a cuerpos de inclusión formados por la captación de ADC en las células epiteliales corneales. A diferencia de los verdaderos microquistes, se cree que son el resultado de la internalización del ADC en las células epiteliales. Se extienden desde el limbo hacia el centro y, a menudo, desaparecen tras la suspensión del fármaco. Para más detalles, consulte la sección Fisiopatología.
Los eventos adversos de la superficie ocular causados por ADC dependen del tipo de carga útil, la expresión del antígeno diana en el epitelio corneal y conjuntival, y la estabilidad del enlazador.
Los anticuerpos anti-EGFR (p. ej., cetuximab) pueden causar daño epitelial corneal, así como alargamiento de pestañas, triquiasis y blefaritis. Los inhibidores de EGFR (p. ej., erlotinib, gefitinib, osimertinib) también causan daño epitelial corneal mediante un mecanismo similar.
Belantamab mafodotin (dirigido a BCMA), mirvetuximab soravtansine (dirigido a FRα) y tisotumab vedotin (dirigido a TF) tienen una frecuencia particularmente alta de eventos adversos en la superficie ocular. Todos ellos son propensos a afectar el epitelio corneal debido a las características de sus cargas útiles y dianas.
Antes de iniciar el tratamiento con ADC, realice una exploración basal que incluya agudeza visual, refracción, examen con lámpara de hendidura y evaluación de la película lagrimal. Posteriormente, realice una monitorización en cada ciclo y examine con mayor frecuencia si los síntomas empeoran.
La gravedad de la queratopatía se evalúa mediante la escala de Queratopatía y Agudeza Visual (KVA). La gravedad se clasifica según los hallazgos corneales y los cambios en la mejor agudeza visual corregida (BCVA), y se utiliza para guiar los ajustes de dosis.
La IVCM es útil para la evaluación detallada de los MECs. Aparecen como estructuras redondas altamente reflectantes en la capa de células aladas y la capa basal, mientras que el epitelio superficial se conserva relativamente. No se observan anomalías en el estroma ni en el endotelio.
La tinción con fluoresceína es importante para evaluar la disfunción de las células madre limbares. Un patrón de tinción en remolino es característico de la insuficiencia de células madre limbares.
El manejo de los eventos adversos oculares superficiales relacionados con ADC se basa en tres pilares: monitoreo regular, terapia de apoyo y ajuste de dosis.
Las decisiones de retrasar, reducir o suspender la dosis se toman según la gravedad de los eventos adversos de la superficie ocular.
En la mayoría de los casos, es posible el ajuste de dosis (retraso o reducción) en lugar de la suspensión. Los cambios en la superficie ocular a menudo son reversibles en semanas o meses después de la interrupción del fármaco. Sin embargo, se puede considerar la suspensión si hay hallazgos graves como ulceración o cicatrización. La colaboración entre oncología y oftalmología es importante para la toma de decisiones.
Cuando el ADC es captado por las células epiteliales corneales, la carga citotóxica se libera intracelularmente, induciendo apoptosis. El examen histológico revela células epiteliales con apariencia vacuolada y granular en varias etapas de apoptosis. La tinción inmunohistoquímica muestra IgG positiva en las células epiteliales basales, lo que confirma la captación intracelular de ADC.
Los MECs comienzan cerca del limbo y se extienden hacia la córnea central con el aumento de dosis o la continuación del tratamiento. Este patrón de migración periférico a central sugiere que el ADC ingresa a la córnea a través del limbo rico en vasos. Se cree que a medida que las células epiteliales corneales sufren muerte celular inducida por ADC y nuevas células epiteliales se regeneran desde el limbo hacia el centro, las células dañadas son empujadas hacia el centro.
Para belantamab mafodotin (dirigido a BCMA) y mirvetuximab (dirigido a FRα), el antígeno diana no se expresa en el epitelio corneal ni conjuntival. Por lo tanto, se presume que las vías fuera del objetivo (captación mediada por receptores Fc, macropinocitosis, difusión pasiva del fármaco) son los principales mecanismos de toxicidad.
Por otro lado, para los ADC dirigidos a HER2 o EGFR (como trastuzumab emtansina), estos receptores se expresan en el epitelio corneal, por lo que puede estar implicada la toxicidad sobre el objetivo.
Domínguez-Llamas S, Caro-Magdaleno M, Mataix-Albert B, et al. Adverse events of antibody-drug conjugates on the ocular surface in cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2023;25(11):3086-3100. PMID: 37454027.
Lindgren ES, Yan R, Cil O, et al. Incidence and Mitigation of Corneal Pseudomicrocysts Induced by Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Curr Ophthalmol Rep. 2024;12(2):13-22. PMID: 38756824.
Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(2):207-221. PMID: 31859245.
Lonial S, Nooka AK, Thulasi P, et al. Management of belantamab mafodotin-associated corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood Cancer J. 2021;11(5):103. PMID: 34039952.
Kim SK, Ursell P, Coleman RL, Monk BJ, Vergote I. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385-392. PMID: 35277279.
Matulonis UA, Birrer MJ, O’Malley DM, et al. Evaluation of Prophylactic Corticosteroid Eye Drop Use in the Management of Corneal Abnormalities Induced by the Antibody-Drug Conjugate Mirvetuximab Soravtansine. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1727-1736. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2474. PMID:30413525.
