एंटीबॉडी-ड्रग कॉन्जुगेट (ADC) कैंसर रोधी दवाएं हैं जिनमें एक ट्यूमर-विशिष्ट मोनोक्लोनल एंटीबॉडी एक लिंकर के माध्यम से एक साइटोटॉक्सिक दवा (पेलोड) से जुड़ा होता है। एंटीबॉडी कैंसर कोशिका की सतह पर लक्ष्य एंटीजन से बंधता है, पूरा ADC एंडोसाइटोसिस द्वारा ग्रहण किया जाता है, और लाइसोसोमल एंजाइमों द्वारा पेलोड को अलग कर कोशिका मृत्यु प्रेरित की जाती है।
नेत्र सतह विषाक्तता ADC के सबसे सामान्य प्रतिकूल प्रभावों में से एक है, जिसकी व्यापकता दवा और प्रशासन की स्थितियों के अनुसार 20-90% तक बताई गई है 1)। FDA-अनुमोदित ADC में से कम से कम तीन में कॉर्नियल छद्म सूक्ष्मपुटिकाओं (pseudomicrocysts) के गठन की पुष्टि हुई है, जिसकी आवृत्ति लक्ष्य दवा और प्रशासन की स्थितियों के अनुसार 41-100% तक पहुँचती है 2)। क्षति के दो तंत्र प्रस्तावित किए गए हैं:
कॉर्नियल एपिथेलियम EGFR (एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर) और HER2 व्यक्त करता है, और इन्हें लक्ष्य करने वाले एंटीबॉडी/ADC कॉर्नियल एपिथेलियल क्षति का कारण बन सकते हैं। प्रतिनिधि दवाओं में सेटक्सिमैब (एंटी-EGFR एंटीबॉडी), ट्रैस्टुज़ुमैब (एंटी-HER2 एंटीबॉडी), और ट्रैस्टुज़ुमैब एमटैन्सिन शामिल हैं।
प्रमुख FDA-अनुमोदित ADC और नेत्र सतह पर प्रभाव की रिपोर्ट वाली प्रतिनिधि दवाएं नीचे दी गई हैं।
| दवा | लक्ष्य | मुख्य संकेत |
|---|---|---|
| बेलेंटामैब मैफोडोटिन | BCMA | मल्टीपल मायलोमा |
| मिर्वेटुक्सिमैब सोरावटैंसिन | FRα | डिम्बग्रंथि कैंसर |
| टिसोटुमैब वेडोटिन | TF | सर्वाइकल कैंसर |
इसके अलावा, एनफोर्टुमैब वेडोटिन (Nectin4 लक्ष्य, यूरोथेलियल कैंसर) और ट्रैस्टुज़ुमैब डेरक्सटेकन (HER2 लक्ष्य, स्तन कैंसर) में भी नेत्र सतह के प्रतिकूल प्रभाव बताए गए हैं।
ADC से संबंधित नेत्र सतह परिवर्तन अक्सर लक्षणहीन होते हैं और अक्सर नेत्र परीक्षण में पहली बार पाए जाते हैं। यदि व्यक्तिपरक लक्षण हों:
छद्म सूक्ष्म पुटिकाएँ
सूक्ष्म पुटिका जैसी उपकला परिवर्तन (MECs) : कॉर्नियल उपकला में समावेशन जैसा परिवर्तन। लिंबस के पास शुरू होता है और खुराक और उपचार अवधि के अनुसार केंद्र की ओर फैलता है। द्विपक्षीय।
IVCM निष्कर्ष : बेसल और पंख कोशिका परतों में गोल उच्च-परावर्तन संरचनाएँ। सतही उपकला अपेक्षाकृत संरक्षित रहती है।
प्रतिदीप्ति विधि : स्लिट लैंप माइक्रोस्कोप की प्रतिदीप्ति विधि से सबसे अच्छी तरह देखा जाता है।
नेत्रश्लेष्मलाशोथ
द्विपक्षीय लालिमा : बल्बर और पैल्पेब्रल कंजंक्टिवा का लाल होना। जलन, खुजली और अश्रुपात के साथ।
उपउपकला फाइब्रोसिस : टिसोटुमैब वेडोटिन के साथ रिपोर्ट किया गया। पैल्पेब्रल कंजंक्टिवा में फाइब्रोसिस।
ब्लेफेराइटिस : सहवर्ती हो सकता है।
लिंबस घाव
लिंबल स्टेम सेल अपर्याप्तता : सूखी आँख के लक्षणों का बिगड़ना। फ्लोरेसिन धुंधलापन में सर्पिल पैटर्न।
ऊपरी लिंबल केराटोकोनजक्टिवाइटिस (SLK) : मिर्वेटुक्सिमैब सोरावटैंसिन के साथ रिपोर्ट किया गया।
MECs, ADC के कॉर्नियल उपकला कोशिकाओं में ग्रहण करने से बनने वाले समावेशन-जैसे परिवर्तन हैं। सच्चे माइक्रोसिस्ट के विपरीत, ये उपकला कोशिकाओं के अंदर ADC के आंतरिक स्थानांतरण का परिणाम माने जाते हैं। ये लिंबस से केंद्र की ओर फैलते हैं और अधिकतर दवा बंद करने पर गायब हो जाते हैं। विवरण के लिए पैथोफिज़ियोलॉजी अनुभाग देखें।
ADC के कारण नेत्र सतह प्रतिकूल प्रभाव पेलोड के प्रकार, कॉर्नियल और कंजंक्टिवल उपकला पर लक्ष्य एंटीजन की अभिव्यक्ति, और लिंकर की स्थिरता पर निर्भर करते हैं।
एंटी-EGFR एंटीबॉडी (सेटक्सिमैब) कॉर्नियल उपकला क्षति के अलावा, पलकों का लंबा होना, पलकों का अंदर की ओर बढ़ना और ब्लेफेराइटिस का कारण बन सकता है। EGFR अवरोधक (एर्लोटिनिब, गेफिटिनिब, ओसिमर्टिनिब आदि) भी समान तंत्र द्वारा कॉर्नियल उपकला क्षति उत्पन्न करते हैं।
बेलेंटामैब मैफोडोटिन (BCMA लक्षित), मिर्वेटक्सिमैब सोरावटैन्सिन (FRα लक्षित), और टिसोटुमैब वेडोटिन (TF लक्षित) में विशेष रूप से नेत्र सतह प्रतिकूल घटनाओं की उच्च आवृत्ति होती है। ये सभी अपने पेलोड और लक्ष्य की विशेषताओं के कारण कॉर्नियल उपकला पर प्रभाव डालने की संभावना रखते हैं।
ADC उपचार शुरू करने से पहले, दृश्य तीक्ष्णता और अपवर्तन जांच, स्लिट लैंप जांच और अश्रु मूल्यांकन सहित आधारभूत जांच करें। इसके बाद, प्रत्येक चक्र पर निगरानी करें, और लक्षणों के बिगड़ने पर अधिक बार जांच करें।
केराटोपैथी की गंभीरता का मूल्यांकन KVA (Keratopathy Visual Acuity) स्केल द्वारा किया जाता है। कॉर्निया के निष्कर्षों और सर्वोत्तम सुधारित दृश्य तीक्ष्णता (BCVA) में परिवर्तन के आधार पर गंभीरता को वर्गीकृत किया जाता है, और इसका उपयोग खुराक समायोजन के निर्णय के लिए किया जाता है।
MECs के विस्तृत मूल्यांकन के लिए उपयोगी। ये पंख कोशिका परत और बेसल कोशिका परत में गोलाकार उच्च-परावर्तन संरचनाओं के रूप में दिखाई देते हैं, जबकि सतही उपकला अपेक्षाकृत संरक्षित रहती है। स्ट्रोमा या एंडोथेलियम में कोई असामान्यता नहीं पाई जाती।
लिंबल स्टेम सेल डिसफंक्शन के मूल्यांकन के लिए महत्वपूर्ण। भंवर जैसा धुंधलापन पैटर्न (whorl pattern) लिंबल स्टेम सेल क्षति का विशिष्ट संकेत है।
ADC से संबंधित नेत्र सतह प्रतिकूल घटनाओं का प्रबंधन तीन स्तंभों पर आधारित है: नियमित निगरानी, सहायक चिकित्सा, और खुराक समायोजन।
नेत्र सतह प्रतिकूल घटनाओं की गंभीरता के अनुसार प्रशासन को स्थगित करने, खुराक कम करने या बंद करने का निर्णय लिया जाता है।
अधिकांश मामलों में, बंद करने के बजाय खुराक समायोजन (विलंब या कमी) से काम चलाया जा सकता है। नेत्र सतह में परिवर्तन दवा रोकने के कुछ हफ्तों से महीनों में प्रतिवर्ती रूप से गायब हो जाते हैं। हालांकि, अल्सर या घाव जैसी गंभीर स्थितियों में बंद करने पर विचार किया जाता है। ऑन्कोलॉजिस्ट और नेत्र रोग विशेषज्ञ के बीच सहयोग महत्वपूर्ण है।
जब ADC कॉर्नियल उपकला कोशिकाओं में प्रवेश करता है, तो साइटोटॉक्सिक पेलोड कोशिका के अंदर मुक्त हो जाता है और एपोप्टोसिस प्रेरित करता है। हिस्टोलॉजिकल जांच में एपोप्टोसिस के विभिन्न चरणों में रिक्तिकायुक्त और दानेदार दिखने वाली उपकला कोशिकाएँ पाई जाती हैं। इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री में बेसल उपकला कोशिकाएँ IgG पॉजिटिव दिखती हैं, जो ADC के अंतःकोशिकीय प्रवेश की पुष्टि करती हैं।
MECs लिंबस के पास शुरू होते हैं और खुराक बढ़ने या उपचार जारी रहने पर कॉर्निया के केंद्र की ओर फैलते हैं। यह ‘परिधि से केंद्र’ प्रसार पैटर्न बताता है कि ADC रक्त वाहिकाओं से समृद्ध लिंबस के माध्यम से कॉर्निया में प्रवेश करता है। ऐसा माना जाता है कि कॉर्नियल उपकला कोशिकाएँ ADC-प्रेरित कोशिका मृत्यु से गुज़रती हैं, और लिंबस से केंद्र की ओर पुनर्जीवित नई उपकला कोशिकाएँ क्षतिग्रस्त कोशिकाओं को केंद्र की ओर धकेलती हैं।
बेलेंटामैब मैफोडोटिन (BCMA लक्ष्य) और मिर्वेटुक्सिमैब (FRα लक्ष्य) के मामले में, लक्ष्य एंटीजन कॉर्निया और कंजंक्टिवा एपिथेलियम पर व्यक्त नहीं होता है। इसलिए, ऑफ-टार्गेट मार्ग (Fc रिसेप्टर-मध्यस्थ ग्रहण, मैक्रोपिनोसाइटोसिस, पेलोड का निष्क्रिय प्रसार) प्रमुख विषाक्तता तंत्र माने जाते हैं।
दूसरी ओर, HER2 या EGFR को लक्ष्य करने वाले ADC (जैसे ट्रैस्टुज़ुमैब एमटैन्सिन) में, ये रिसेप्टर कॉर्नियल एपिथेलियम पर व्यक्त होते हैं, इसलिए ऑन-टार्गेट विषाक्तता शामिल हो सकती है।
Domínguez-Llamas S, Caro-Magdaleno M, Mataix-Albert B, et al. Adverse events of antibody-drug conjugates on the ocular surface in cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2023;25(11):3086-3100. PMID: 37454027.
Lindgren ES, Yan R, Cil O, et al. Incidence and Mitigation of Corneal Pseudomicrocysts Induced by Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Curr Ophthalmol Rep. 2024;12(2):13-22. PMID: 38756824.
Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(2):207-221. PMID: 31859245.
Lonial S, Nooka AK, Thulasi P, et al. Management of belantamab mafodotin-associated corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood Cancer J. 2021;11(5):103. PMID: 34039952.
Kim SK, Ursell P, Coleman RL, Monk BJ, Vergote I. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385-392. PMID: 35277279.
Matulonis UA, Birrer MJ, O’Malley DM, et al. Evaluation of Prophylactic Corticosteroid Eye Drop Use in the Management of Corneal Abnormalities Induced by the Antibody-Drug Conjugate Mirvetuximab Soravtansine. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1727-1736. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2474. PMID:30413525.
