Liên hợp kháng thể - thuốc (ADC: Antibody-Drug Conjugate) là thuốc chống ung thư bao gồm một kháng thể đơn dòng đặc hiệu khối u liên kết với một thuốc độc tế bào (tải trọng) thông qua một liên kết. Kháng thể gắn vào kháng nguyên đích trên bề mặt tế bào ung thư, toàn bộ ADC được đưa vào tế bào qua quá trình nội bào, và tải trọng được giải phóng bởi enzyme lysosome để gây chết tế bào.
Độc tính bề mặt mắt là một trong những tác dụng phụ phổ biến nhất của ADC, với tỷ lệ mắc được báo cáo từ 20-90% tùy thuộc vào thuốc và điều kiện liều dùng 1). Ít nhất ba loại ADC được FDA phê duyệt đã được xác nhận gây ra các vi nang giả giác mạc, với tần suất lên tới 41-100% tùy thuộc vào thuốc và điều kiện liều dùng 2). Hai con đường cơ chế tổn thương đã được đề xuất:
Biểu mô giác mạc biểu hiện EGFR (thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) và HER2, và các kháng thể và ADC nhắm vào chúng dễ gây rối loạn biểu mô giác mạc. Các thuốc đại diện bao gồm cetuximab (kháng thể kháng EGFR), trastuzumab (kháng thể kháng HER2) và trastuzumab emtansine.
Các ADC chính được FDA phê duyệt và các thuốc đại diện có ảnh hưởng đến bề mặt mắt được báo cáo được trình bày dưới đây.
| Thuốc | Đích | Chỉ định chính |
|---|---|---|
| Belantamab mafodotin | BCMA | Đa u tủy |
| Mirvetuximab soravtansin | FRα | Ung thư buồng trứng |
| Tisotumab vedotin | TF | Ung thư cổ tử cung |
Ngoài ra, các tác dụng phụ trên bề mặt mắt cũng đã được báo cáo với enfortumab vedotin (nhắm đích Nectin4, ung thư biểu mô đường tiết niệu) và trastuzumab deruxtecan (nhắm đích HER2, ung thư vú), v.v.
Các thay đổi bề mặt mắt liên quan đến ADC thường không có triệu chứng và thường được phát hiện lần đầu khi khám mắt. Nếu có triệu chứng chủ quan:
Giả vi nang
Thay đổi biểu mô dạng vi nang (MECs): Thay đổi thể vùi trong biểu mô giác mạc. Bắt đầu gần vùng rìa và lan rộng ra trung tâm tùy theo liều lượng và thời gian điều trị. Hai mắt.
Hình ảnh IVCM: Cấu trúc tròn tăng phản xạ ở lớp đáy đến lớp tế bào cánh. Biểu mô bề mặt tương đối được bảo tồn.
Phương pháp chiếu sáng ngược: Được quan sát tốt nhất bằng chiếu sáng ngược trên đèn khe.
Viêm kết mạc
Xung huyết hai mắt: Đỏ kết mạc nhãn cầu và kết mạc mi. Kèm theo cảm giác nóng rát, ngứa và chảy nước mắt.
Xơ hóa dưới biểu mô: Được báo cáo với tisotumab vedotin. Gây xơ hóa ở kết mạc mi.
Viêm bờ mi: Có thể xảy ra đồng thời.
Tổn thương vùng rìa
Rối loạn chức năng tế bào gốc vùng rìa: Làm nặng thêm triệu chứng khô mắt. Hình xoắn ốc khi nhuộm fluorescein.
Viêm kết mạc - giác mạc vùng rìa trên (SLK): Được báo cáo với mirvetuximab soravtansine.
MECs là những thay đổi giống thể vùi được hình thành do sự hấp thu ADC của các tế bào biểu mô giác mạc. Khác với vi nang thực sự, chúng được cho là kết quả của sự nội hóa ADC vào trong tế bào biểu mô. Lan rộng từ rìa giác mạc vào trung tâm, và hầu hết biến mất khi ngừng thuốc. Xem phần Sinh lý bệnh để biết chi tiết.
Các tác dụng phụ trên bề mặt mắt do ADC phụ thuộc vào loại payload, sự biểu hiện của kháng nguyên đích trên biểu mô giác mạc và kết mạc, và độ ổn định của linker.
Kháng thể kháng EGFR (như cetuximab) ngoài gây tổn thương biểu mô giác mạc còn có thể gây dài lông mi, lông mi mọc ngược và viêm bờ mi. Các thuốc ức chế EGFR (như erlotinib, gefitinib, osimertinib) cũng gây tổn thương biểu mô giác mạc theo cơ chế tương tự.
Belantamab mafodotin (đích BCMA), mirvetuximab soravtansine (đích FRα), và tisotumab vedotin (đích TF) có tần suất tác dụng phụ trên bề mặt mắt đặc biệt cao. Tất cả đều dễ ảnh hưởng đến biểu mô giác mạc do đặc tính của payload hoặc đích.
Trước khi bắt đầu điều trị bằng ADC, hãy thực hiện khám cơ bản bao gồm kiểm tra thị lực và khúc xạ, khám đèn khe, và đánh giá nước mắt. Sau đó, theo dõi mỗi chu kỳ và khám thường xuyên hơn khi các triệu chứng trở nên trầm trọng hơn.
Mức độ bệnh lý giác mạc được đánh giá bằng thang điểm KVA (Keratopathy Visual Acuity). Phân loại mức độ nặng dựa trên thay đổi giác mạc và thị lực tốt nhất có điều chỉnh (BCVA), và được sử dụng để quyết định điều chỉnh liều.
Hữu ích để đánh giá chi tiết MECs. Chúng xuất hiện dưới dạng cấu trúc phản xạ cao hình tròn ở lớp tế bào cánh và lớp đáy, trong khi biểu mô bề mặt tương đối được bảo tồn. Không có bất thường ở nhu mô hoặc nội mô.
Quan trọng để đánh giá rối loạn chức năng tế bào gốc vùng rìa. Hình ảnh nhuộm xoáy (whorl pattern) là dấu hiệu đặc trưng của tổn thương tế bào gốc vùng rìa.
Quản lý các tác dụng phụ trên bề mặt nhãn cầu liên quan đến ADC dựa trên ba trụ cột: theo dõi định kỳ, điều trị hỗ trợ và điều chỉnh liều.
Việc hoãn, giảm hoặc ngừng liều được quyết định dựa trên mức độ nghiêm trọng của tác dụng phụ trên bề mặt nhãn cầu.
Trong hầu hết các trường hợp, có thể điều chỉnh liều (hoãn hoặc giảm) thay vì ngừng thuốc. Các thay đổi trên bề mặt mắt thường hồi phục trong vòng vài tuần đến vài tháng sau khi ngừng thuốc. Tuy nhiên, nếu có các dấu hiệu nặng như loét hoặc sẹo, việc ngừng thuốc sẽ được xem xét. Sự phối hợp giữa ung thư và nhãn khoa rất quan trọng để đưa ra quyết định.
Khi ADC được tế bào biểu mô giác mạc hấp thu, tải trọng gây độc tế bào được giải phóng trong tế bào, gây ra apoptosis. Kiểm tra mô học cho thấy các tế bào biểu mô có hình dạng không bào và hạt ở các giai đoạn apoptosis khác nhau. Nhuộm hóa mô miễn dịch cho thấy tế bào biểu mô đáy dương tính với IgG, xác nhận sự hấp thu nội bào của ADC.
MECs bắt đầu gần vùng rìa và mở rộng về phía trung tâm giác mạc khi tăng liều hoặc tiếp tục điều trị. Mô hình di chuyển từ ngoại vi vào trung tâm này cho thấy ADC xâm nhập giác mạc qua vùng rìa giàu mạch máu. Người ta cho rằng khi tế bào biểu mô giác mạc chết do ADC, các tế bào bị tổn thương bị đẩy về phía trung tâm khi các tế bào biểu mô mới tái tạo từ rìa vào trung tâm.
Đối với belantamab mafodotin (nhắm mục tiêu BCMA) và mirvetuximab (nhắm mục tiêu FRα), kháng nguyên đích không được biểu hiện trên biểu mô giác mạc và kết mạc. Do đó, các con đường ngoài mục tiêu (hấp thu qua trung gian thụ thể Fc, macropinocytosis, khuếch tán thụ động của payload) được cho là cơ chế gây độc chính.
Mặt khác, đối với ADC nhắm mục tiêu HER2 hoặc EGFR (như trastuzumab emtansine), các thụ thể này được biểu hiện trên biểu mô giác mạc, do đó có thể liên quan đến độc tính trên mục tiêu.
Domínguez-Llamas S, Caro-Magdaleno M, Mataix-Albert B, et al. Adverse events of antibody-drug conjugates on the ocular surface in cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2023;25(11):3086-3100. PMID: 37454027.
Lindgren ES, Yan R, Cil O, et al. Incidence and Mitigation of Corneal Pseudomicrocysts Induced by Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Curr Ophthalmol Rep. 2024;12(2):13-22. PMID: 38756824.
Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(2):207-221. PMID: 31859245.
Lonial S, Nooka AK, Thulasi P, et al. Management of belantamab mafodotin-associated corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood Cancer J. 2021;11(5):103. PMID: 34039952.
Kim SK, Ursell P, Coleman RL, Monk BJ, Vergote I. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385-392. PMID: 35277279.
Matulonis UA, Birrer MJ, O’Malley DM, et al. Evaluation of Prophylactic Corticosteroid Eye Drop Use in the Management of Corneal Abnormalities Induced by the Antibody-Drug Conjugate Mirvetuximab Soravtansine. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1727-1736. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2474. PMID:30413525.
