เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ผิวตาจากยาต้านมะเร็งชนิดแอนติบอดีคอนจูเกต (ADC)

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

สรุปโรคนี้

• คอนจูเกตแอนติบอดี-ยา (ADC) เป็นยาต้านมะเร็งชนิดหนึ่ง และพิษต่อผิวตาถือเป็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุดอย่างหนึ่ง
• ไมโครซีสต์เทียม (MECs) คือการเปลี่ยนแปลงคล้ายสิ่งรวมตัวที่เกิดขึ้นภายในเยื่อบุกระจกตาและขยายจากลิมบัสไปยังศูนย์กลาง
• เยื่อบุตาอักเสบ ความผิดปกติของเซลล์ต้นกำเนิดลิมบัส และเยื่อบุตาอักเสบร่วมกับกระจกตาอักเสบบริเวณลิมบัสส่วนบนก็มีรายงานเช่นกัน
• การเปลี่ยนแปลงของผิวตาหลายอย่างหายไปแบบผันกลับได้ภายในไม่กี่สัปดาห์ถึงไม่กี่เดือนหลังจากหยุดยา
• การตรวจตาพื้นฐานก่อนเริ่มการรักษาด้วย ADC และการติดตามอย่างสม่ำเสมอเป็นสิ่งสำคัญ
• พื้นฐานของการรักษาคือน้ำตาเทียมและการปรับขนาดยา สเตียรอยด์ป้องกันมีประสิทธิภาพสำหรับยาบางชนิด

1. เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ผิวตาจาก ADC คืออะไร

คอนจูเกตแอนติบอดี-ยา (ADC: Antibody-Drug Conjugate) คือยาต้านมะเร็งที่ประกอบด้วยแอนติบอดีโมโนโคลนัลจำเพาะต่อเนื้องอกเชื่อมต่อกับยาพิษต่อเซลล์ (payload) ด้วยลิงค์เกอร์ แอนติบอดีจับกับแอนติเจนเป้าหมายบนผิวเซลล์มะเร็ง ADC ทั้งหมดถูกนำเข้าสู่เซลล์โดยเอนโดไซโทซิส และ payload ถูกปลดปล่อยโดยเอนไซม์ไลโซโซมเพื่อเหนี่ยวนำให้เซลล์ตาย

ความเป็นพิษต่อผิวตาเป็นหนึ่งในเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุดของ ADC โดยมีความชุกที่รายงานระหว่าง 20-90% ขึ้นอยู่กับยาและเงื่อนไขการให้ยา ¹⁾ ยา ADC ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA อย่างน้อยสามชนิดได้รับการยืนยันว่าทำให้เกิดไมโครซีสต์เทียมของกระจกตา โดยมีความถี่สูงถึง 41-100% ขึ้นอยู่กับยาและเงื่อนไขการให้ยา ²⁾ มีการเสนอสองเส้นทางของกลไกการทำลาย:

• ความเป็นพิษแบบตรงเป้าหมาย: ความเป็นพิษเกิดขึ้นในเซลล์ผิวตาที่แสดงแอนติเจนเป้าหมายผ่านเอนโดไซโทซิสที่อาศัยตัวรับ
• ความเป็นพิษแบบนอกเป้าหมาย: เกิดจากการนำเข้าสู่เซลล์ที่อาศัยตัวรับ Fc, มาโครพิโนไซโทซิส และการแพร่กระจายของ payload อิสระเนื่องจากการแยกตัวของลิงค์เกอร์ก่อนกำหนด (ความเป็นพิษแบบข้างเคียง)

เยื่อบุกระจกตาแสดง EGFR (ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง) และ HER2 และแอนติบอดีและ ADC ที่กำหนดเป้าหมายสิ่งเหล่านี้มีแนวโน้มที่จะทำให้เกิดความผิดปกติของเยื่อบุกระจกตา ยาที่เป็นตัวแทน ได้แก่ cetuximab (แอนติบอดีต่อต้าน EGFR), trastuzumab (แอนติบอดีต่อต้าน HER2) และ trastuzumab emtansine

ยา ADC หลักที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA และยาตัวแทนที่มีรายงานผลต่อผิวตาแสดงไว้ด้านล่าง

ยา	เป้าหมาย	ข้อบ่งชี้หลัก
เบลันทามาบ มาฟอโดติน	BCMA	มะเร็งไขกระดูกหลายแห่ง
เมอร์เวทูซิแมบ ซอราฟแทนซิน	FRα	มะเร็งรังไข่
ไทโซทูแมบ เวโดติน	TF	มะเร็งปากมดลูก

นอกจากนี้ ยังมีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ผิวตากับเอนฟอร์ทูแมบ เวโดติน (เป้าหมาย Nectin4, มะเร็งเซลล์เยื่อบุทางเดินปัสสาวะ) และทรัสทูซูแมบ เดอร์ซูทีแคน (เป้าหมาย HER2, มะเร็งเต้านม) เป็นต้น

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

การเปลี่ยนแปลงที่ผิวตาที่เกี่ยวข้องกับ ADC มักไม่มีอาการ และมักพบครั้งแรกเมื่อตรวจตา หากมีอาการที่ผู้ป่วยรู้สึก:

• ความรู้สึกระคายเคือง: มักมีระดับเล็กน้อย
• ตามัว: เกิดขึ้นเมื่อถุงน้ำขนาดเล็กเทียม (MECs) ลามไปถึงส่วนกลางของกระจกตา
• น้ำตาไหลและกลัวแสง: เกี่ยวข้องกับเยื่อบุตาอักเสบหรือรอยโรคที่ลิมบัส
• การเปลี่ยนแปลงค่าสายตา: อาจเกิดสายตายาวหรือสายตาสั้นขึ้นอยู่กับตำแหน่งของ MECs

อาการแสดงทางคลินิก

Pseudomicrocysts (ถุงน้ำขนาดเล็กเทียม)

การเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุคล้ายถุงน้ำขนาดเล็ก (MECs): การเปลี่ยนแปลงแบบ inclusion ในเยื่อบุกระจกตา เริ่มใกล้ลิมบัสและขยายไปยังส่วนกลางตามขนาดยาและระยะเวลาการรักษา เป็นสองข้าง

ผล IVCM: โครงสร้างกลมสะท้อนแสงสูงในชั้นเบซอลถึงชั้นเซลล์ปีก เยื่อบุผิวชั้นตื้นถูกเก็บรักษาไว้ค่อนข้างดี

วิธีส่องผ่าน (Retroillumination): สังเกตได้ดีที่สุดด้วยการส่องผ่านของกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด

เยื่อบุตาอักเสบ

เลือดคั่งสองข้าง: แดงของเยื่อบุลูกตาและเยื่อบุเปลือกตา ร่วมกับรู้สึกร้อน คัน และน้ำตาไหล

พังผืดใต้เยื่อบุผิว: รายงานด้วย tisotumab vedotin ทำให้เกิดพังผืดที่เยื่อบุเปลือกตา

เปลือกตาอักเสบ: อาจเกิดร่วมกันได้

รอยโรคที่ลิมบัส

ความผิดปกติของเซลล์ต้นกำเนิดลิมบัส: อาการตาแห้งแย่ลง พบรูปแบบเกลียวในการย้อมฟลูออเรสซีน

เยื่อบุตาอักเสบและกระจกตาอักเสบส่วนบน (SLK): รายงานด้วย mirvetuximab soravtansine

Q Pseudomicrocysts (MECs) คืออะไร?

A

MECs คือการเปลี่ยนแปลงคล้ายร่างรวมที่เกิดจากการดูดซึม ADC โดยเซลล์เยื่อบุกระจกตา แตกต่างจากไมโครซีสต์ที่แท้จริง เชื่อว่าเป็นผลจากการที่ ADC ถูกนำเข้าสู่ภายในเซลล์เยื่อบุผิว ขยายจากลิมบัสไปยังศูนย์กลาง และส่วนใหญ่จะหายไปเมื่อหยุดยา ดูรายละเอียดในหัวข้อ พยาธิสรีรวิทยา

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ผิวตาจาก ADC ขึ้นอยู่กับชนิดของ payload การแสดงออกของแอนติเจนเป้าหมายบนเยื่อบุกระจกตาและเยื่อบุตา และความเสถียรของ linker

• ชนิดของ payload: ADC ที่มี monomethyl auristatin F (MMAF) (เช่น belantamab mafodotin) มีความถี่ของ MECs สูง
• การแสดงออกของแอนติเจนเป้าหมายที่ผิวตา: EGFR และ HER2 แสดงออกบนเยื่อบุกระจกตา จึงมีความเสี่ยงต่อพิษแบบ on-target
• ประวัติตาแห้ง: ผู้ป่วยที่มีตาแห้งก่อนเริ่มการรักษามีแนวโน้มที่จะเกิด MECs ได้ง่าย
• ขนาดยาและระยะเวลาการรักษา: ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเมื่อใช้ยาในขนาดสูงและระยะเวลานาน

แอนติบอดีต่อต้าน EGFR (เช่น cetuximab) นอกจากทำให้เกิดความเสียหายต่อเยื่อบุกระจกตาแล้ว ยังอาจทำให้ขนตายาว ขนตาคุด และเปลือกตาอักเสบได้ ยายับยั้ง EGFR (เช่น erlotinib, gefitinib, osimertinib) ก็ทำให้เกิดความเสียหายต่อเยื่อบุกระจกตาในกลไกเดียวกัน

การป้องกันและการดูแลประจำวัน

เมื่อได้รับการรักษาด้วย ADC โปรดตรวจตาพื้นฐานก่อนเริ่มการรักษา หากคุณมีประวัติตาแห้ง ให้แจ้งแพทย์ผู้รักษาล่วงหน้า การใช้คอนแทคเลนส์อาจเพิ่มความเป็นพิษต่อผิวตา ดังนั้นจึงแนะนำให้งดใช้ระหว่างการรักษา

Q ADC ชนิดใดที่มีแนวโน้มทำให้เกิดผลข้างเคียงทางตา?

A

Belantamab mafodotin (เป้าหมาย BCMA), mirvetuximab soravtansine (เป้าหมาย FRα), และ tisotumab vedotin (เป้าหมาย TF) มีความถี่ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ผิวตาสูงเป็นพิเศษ ทั้งหมดมีแนวโน้มที่จะส่งผลต่อเยื่อบุกระจกตาเนื่องจากลักษณะของ payload หรือเป้าหมาย

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การตรวจพื้นฐานและการติดตามเป็นระยะ

ก่อนเริ่มการรักษาด้วย ADC ให้ทำการตรวจพื้นฐานรวมถึงการตรวจวัดสายตาและการหาค่าสายตาผิดปกติ การตรวจด้วยกล้อง slit-lamp และการประเมินน้ำตา หลังจากนั้นให้ติดตามผลในแต่ละรอบ และตรวจบ่อยขึ้นเมื่ออาการแย่ลง

ระดับคะแนน KVA

ประเมินความรุนแรงของโรคกระจกตาโดยใช้ระดับคะแนน KVA (Keratopathy Visual Acuity) จำแนกความรุนแรงตามการเปลี่ยนแปลงของกระจกตาและค่าสายตาที่ดีที่สุดที่แก้ไขแล้ว (BCVA) และใช้ในการตัดสินใจปรับขนาดยา

กล้องจุลทรรศน์คอนโฟคอลในร่างกาย (IVCM)

มีประโยชน์ในการประเมิน MECs อย่างละเอียด ปรากฏเป็นโครงสร้างสะท้อนแสงสูงรูปวงกลมในชั้นเซลล์ปีกและชั้นเบซอล ในขณะที่เยื่อบุผิวชั้นผิวค่อนข้างคงสภาพ ไม่มีความผิดปกติในสโตรมาหรือเอนโดทีเลียม

การย้อมฟลูออเรสซีน

สำคัญในการประเมินความผิดปกติของเซลล์ต้นกำเนิดลิมบัส รูปแบบการย้อมแบบวน (whorl pattern) เป็นลักษณะเฉพาะของความเสียหายของเซลล์ต้นกำเนิดลิมบัส

5. การรักษามาตรฐาน

การจัดการอาการไม่พึงประสงค์ที่ผิวตาที่เกี่ยวข้องกับ ADC ประกอบด้วยสามเสาหลัก: การติดตามอย่างสม่ำเสมอ การรักษาแบบประคับประคอง และการปรับขนาดยา

การรักษาแบบประคับประคอง

• น้ำตาเทียมไร้สารกันเสีย: การรักษาพื้นฐาน เมื่อเริ่มใช้ enfortumab vedotin หรือ tisotumab vedotin ให้เริ่มป้องกันวันละ 4 ครั้งทั้งสองข้าง คาดว่าจะช่วยชะล้างยาที่ขับออกทางน้ำตาด้วย
• ยาหยอดตาสเตียรอยด์ป้องกัน: มีรายงานประสิทธิภาพของยาหยอดตาสเตียรอยด์ป้องกันใน ADC บางชนิดที่มีพิษต่อผิวตาสูง ⁶⁾
• อื่นๆ: ในกรณีผิวตาผิดปกติรุนแรง ครีมวิตามินเอและ doxycycline ชนิดรับประทาน (20 มก. วันละสองครั้ง) อาจมีประโยชน์

การปรับขนาดยา

การเลื่อน ลด หรือหยุดยา ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของอาการไม่พึงประสงค์ที่ผิวตา

• Belantamab mafodotin: ในการทดลอง DREAMM-2 พบโรคกระจกตาระดับ 3-4 ในผู้ป่วย 27% ในกลุ่ม 2.5 มก./กก. ³⁾ สามารถจัดการได้โดยการเลื่อนหรือลดขนาดยาตามระดับคะแนน KVA และการเปลี่ยนแปลงของกระจกตาสามารถกลับคืนได้ โดยหายไปภายในไม่กี่สัปดาห์ถึงไม่กี่เดือนหลังจากหยุดยา ⁴⁾
• Tisotumab vedotin: ในการศึกษา innovaTV 204 ผู้ป่วย 53% มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ทางตา โดยส่วนใหญ่เป็นเยื่อบุตาอักเสบ (26%) ตาแห้ง (23%) และกระจกตาอักเสบ (11%) เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ทางตา 86% หายไปภายใน 30 วันหลังจากได้รับยาครั้งสุดท้าย ⁵⁾ ปรับขนาดยาสำหรับกระจกตาอักเสบหรือเยื่อบุตาอักเสบที่มากกว่าเกรด 1 และหยุดยาหากมีแผลเปื่อย แผลเป็น หรือเยื่อตาติดกัน

ข้อควรระวัง

• ปลั๊กจุดน้ำตา: ควรใช้ด้วยความระมัดระวังเนื่องจากอาจเพิ่มความเข้มข้นและระยะเวลาสัมผัสของยาบนผิวตา
• คอนแทคเลนส์: แนะนำให้หลีกเลี่ยงการใส่
• ยาหยอดตาสเตียรอยด์ระยะยาว: พิจารณาความเสี่ยงของการติดเชื้อซ้ำ ความดันลูกตาสูง ต้อหิน และต้อกระจก

ประเด็นสำคัญในการรักษา

แม้จะมีผลข้างเคียงทางตาเกิดขึ้น ห้ามหยุดการรักษาด้วยเคมีบำบัดด้วยตนเองโดยเด็ดขาด อาการทางตาส่วนใหญ่สามารถจัดการได้ด้วยการปรับขนาดยา และเป็นการเปลี่ยนแปลงที่สามารถกลับคืนได้เมื่อหยุดยา ควรปรึกษาทั้งแพทย์ด้านมะเร็งวิทยาและจักษุแพทย์ก่อนตัดสินใจแผนการรักษา

Q หาก ADC ทำให้เกิดผลข้างเคียงทางตา ควรหยุดการรักษาด้วยเคมีบำบัดหรือไม่

A

ในหลายกรณี สามารถปรับขนาดยา (เลื่อนหรือลด) แทนการหยุดยาได้ การเปลี่ยนแปลงของผิวตามักจะหายได้ภายในไม่กี่สัปดาห์ถึงไม่กี่เดือนหลังจากหยุดยา อย่างไรก็ตาม หากมีอาการรุนแรง เช่น แผลเปื่อยหรือแผลเป็น อาจพิจารณาหยุดยา การทำงานร่วมกันระหว่างมะเร็งวิทยาและจักษุวิทยามีความสำคัญต่อการตัดสินใจ

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโดยละเอียด

กลไกการเกิดไมโครซีสต์เทียม (MECs)

เมื่อ ADC ถูกนำเข้าสู่เซลล์เยื่อบุกระจกตา สารพิษต่อเซลล์จะถูกปล่อยภายในเซลล์ ทำให้เกิดอะพอพโทซิส การตรวจทางจุลพยาธิวิทยาพบเซลล์เยื่อบุที่มีลักษณะเป็นแวคิวโอลและเม็ดเล็กในระยะต่างๆ ของอะพอพโทซิส การย้อมอิมมูโนฮิสโตเคมีแสดงให้เห็นว่าเซลล์เยื่อบุฐานให้ผลบวกต่อ IgG ยืนยันการนำ ADC เข้าสู่เซลล์

รูปแบบการลุกลามของ MECs

MECs เริ่มต้นใกล้ลิมบัสและขยายไปยังศูนย์กลางกระจกตาเมื่อเพิ่มขนาดยาหรือรักษาต่อเนื่อง รูปแบบการเคลื่อนที่จากรอบนอกสู่ศูนย์กลางนี้บ่งชี้ว่า ADC เข้าสู่กระจกตาผ่านลิมบัสที่มีหลอดเลือดมาก เชื่อกันว่าเมื่อเซลล์เยื่อบุกระจกตาตายเนื่องจาก ADC เซลล์ที่เสียหายจะถูกผลักไปยังศูนย์กลางในขณะที่เซลล์เยื่อบุใหม่สร้างใหม่จากลิมบัสสู่ศูนย์กลาง

ความแตกต่างระหว่างผลต่อเป้าหมายและนอกเป้าหมาย

สำหรับ belantamab mafodotin (ที่กำหนดเป้าหมาย BCMA) และ mirvetuximab (ที่กำหนดเป้าหมาย FRα) แอนติเจนเป้าหมายจะไม่แสดงออกบนเยื่อบุผิวกระจกตาและเยื่อบุตา ดังนั้น เส้นทางที่ไม่ใช่เป้าหมาย (การดูดซึมผ่านตัวรับ Fc, macropinocytosis, การแพร่แบบพาสซีฟของ payload) จึงเป็นกลไกหลักของความเป็นพิษ

ในทางกลับกัน สำหรับ ADC ที่กำหนดเป้าหมาย HER2 หรือ EGFR (เช่น trastuzumab emtansine) ตัวรับเหล่านี้จะแสดงออกบนเยื่อบุผิวกระจกตา ดังนั้นจึงอาจเกิดความเป็นพิษแบบ on-target ได้

---

8. เอกสารอ้างอิง

1. Domínguez-Llamas S, Caro-Magdaleno M, Mataix-Albert B, et al. Adverse events of antibody-drug conjugates on the ocular surface in cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2023;25(11):3086-3100. PMID: 37454027.

2. Lindgren ES, Yan R, Cil O, et al. Incidence and Mitigation of Corneal Pseudomicrocysts Induced by Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Curr Ophthalmol Rep. 2024;12(2):13-22. PMID: 38756824.

3. Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(2):207-221. PMID: 31859245.

4. Lonial S, Nooka AK, Thulasi P, et al. Management of belantamab mafodotin-associated corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood Cancer J. 2021;11(5):103. PMID: 34039952.

5. Kim SK, Ursell P, Coleman RL, Monk BJ, Vergote I. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385-392. PMID: 35277279.

6. Matulonis UA, Birrer MJ, O’Malley DM, et al. Evaluation of Prophylactic Corticosteroid Eye Drop Use in the Management of Corneal Abnormalities Induced by the Antibody-Drug Conjugate Mirvetuximab Soravtansine. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1727-1736. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2474. PMID:30413525.