Os conjugados anticorpo-droga (ADC: Antibody-Drug Conjugate) são medicamentos anticancerígenos compostos por um anticorpo monoclonal específico para tumor ligado a uma droga citotóxica (carga) por um ligante. O anticorpo se liga ao antígeno alvo na superfície da célula cancerosa, todo o ADC é internalizado por endocitose e a carga é liberada por enzimas lisossomais para induzir a morte celular.
A toxicidade da superfície ocular é um dos eventos adversos mais comuns dos ADCs, com prevalência relatada entre 20-90% dependendo do medicamento e das condições de dosagem 1). Pelo menos três ADCs aprovados pela FDA tiveram a ocorrência de pseudomicrocistos corneanos confirmada, com frequência atingindo 41-100% dependendo do medicamento e das condições de dosagem 2). Duas vias de mecanismo de dano foram propostas:
O epitélio corneano expressa EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) e HER2, e anticorpos e ADCs que os alvejam são propensos a causar distúrbios epiteliais da córnea. Medicamentos representativos incluem cetuximabe (anticorpo anti-EGFR), trastuzumabe (anticorpo anti-HER2) e trastuzumabe entansina.
Os principais ADCs aprovados pela FDA e medicamentos representativos com efeitos relatados na superfície ocular são mostrados abaixo.
| Medicamento | Alvo | Indicações principais |
|---|---|---|
| Belantamab mafodotina | BCMA | Mieloma múltiplo |
| Mirvetuximabe soravtansina | FRα | Câncer de ovário |
| Tisotumabe vedotina | TF | Câncer cervical |
Além disso, eventos adversos na superfície ocular também foram relatados com enfortumabe vedotina (alvo Nectin4, carcinoma urotelial) e trastuzumabe deruxtecana (alvo HER2, câncer de mama), entre outros.
As alterações na superfície ocular relacionadas ao ADC são frequentemente assintomáticas, sendo descobertas pela primeira vez durante o exame oftalmológico. Se houver sintomas subjetivos:
Pseudomicrocistos
Alterações epiteliais semelhantes a microcistos (MECs): Alterações de inclusão no epitélio corneano. Começam próximo ao limbo e se estendem centralmente conforme a dose e duração do tratamento. Bilateral.
Achados de IVCM: Estruturas redondas hiper-refletivas na camada basal até a camada de células aladas. Epitélio superficial relativamente preservado.
Método de retroiluminação: Melhor observado com retroiluminação na lâmpada de fenda.
Conjuntivite
Hiperemia bilateral: Vermelhidão da conjuntiva bulbar e conjuntiva palpebral. Acompanhada de sensação de queimação, coceira e lacrimejamento.
Fibrose subepitelial: Relatada com tisotumabe vedotina. Causa fibrose na conjuntiva palpebral.
Blefarite: Pode ocorrer concomitantemente.
Lesões Límbicas
Disfunção de células-tronco límbicas: Piora dos sintomas de olho seco. Padrão espiral na coloração com fluoresceína.
Ceratoconjuntivite límbica superior (SLK): Relatada com mirvetuximabe soravtansina.
MECs são alterações semelhantes a corpos de inclusão formadas pela captação de ADC pelas células epiteliais da córnea. Diferentemente dos microcistos verdadeiros, acredita-se que sejam resultado da internalização do ADC nas células epiteliais. Expandem-se do limbo para o centro e, na maioria dos casos, desaparecem com a suspensão do medicamento. Consulte a seção Fisiopatologia para detalhes.
Os eventos adversos oculares superficiais causados por ADC dependem do tipo de payload, da expressão do antígeno alvo no epitélio da córnea e conjuntiva, e da estabilidade do linker.
Anticorpos anti-EGFR (como cetuximabe) podem causar, além de danos ao epitélio da córnea, alongamento dos cílios, triquíase e blefarite. Inibidores de EGFR (como erlotinibe, gefitinibe, osimertinibe) também causam danos ao epitélio da córnea pelo mesmo mecanismo.
Belantamab mafodotin (alvo BCMA), mirvetuximabe soravtansina (alvo FRα) e tisotumabe vedotina (alvo TF) apresentam frequência particularmente alta de eventos adversos na superfície ocular. Todos são propensos a afetar o epitélio da córnea devido às características do payload ou do alvo.
Antes de iniciar o tratamento com ADC, realize um exame de base incluindo acuidade visual e refração, exame de lâmpada de fenda e avaliação lacrimal. Em seguida, realize monitoramento a cada ciclo e exames mais frequentes em caso de piora dos sintomas.
A gravidade da ceratopatia é avaliada usando a escala KVA (Keratopathy Visual Acuity). A classificação da gravidade é baseada nas alterações da córnea e na melhor acuidade visual corrigida (BCVA), e é usada para determinar o ajuste de dose.
Útil para avaliação detalhada das MECs. Aparecem como estruturas redondas hiper-refletivas na camada de células aladas e na camada basal, enquanto o epitélio superficial é relativamente preservado. Não há anormalidades no estroma ou endotélio.
Importante para avaliação da disfunção das células-tronco límbicas. O padrão de coloração em espiral (whorl pattern) é um achado característico de distúrbio das células-tronco límbicas.
O manejo dos eventos adversos da superfície ocular relacionados ao ADC é baseado em três pilares: monitoramento regular, terapia de suporte e ajuste de dose.
O adiamento, redução ou descontinuação da dose é determinado com base na gravidade do evento adverso da superfície ocular.
Na maioria dos casos, o ajuste de dose (adiamento ou redução) é possível em vez da interrupção. As alterações na superfície ocular geralmente são reversíveis em semanas a meses após a suspensão do medicamento. No entanto, se houver achados graves como úlcera ou cicatrização, a interrupção é considerada. A colaboração entre oncologia e oftalmologia é importante para a decisão.
Quando o ADC é captado pelas células epiteliais da córnea, a carga citotóxica é liberada intracelularmente, induzindo apoptose. O exame histológico revela células epiteliais com aparência vacuolar e granular em vários estágios de apoptose. A imuno-histoquímica mostra células epiteliais basais positivas para IgG, confirmando a captação intracelular do ADC.
Os MECs começam perto do limbo e se expandem em direção ao centro da córnea com o aumento da dose ou continuação do tratamento. Esse padrão de movimento periférico para central sugere que o ADC entra na córnea através do limbo rico em vasos. Acredita-se que, quando as células epiteliais da córnea morrem devido ao ADC, as células danificadas são empurradas para o centro à medida que novas células epiteliais se regeneram do limbo para o centro.
Para belantamab mafodotin (direcionado a BCMA) e mirvetuximabe (direcionado a FRα), o antígeno alvo não é expresso no epitélio da córnea e conjuntiva. Portanto, as vias não-alvo (captação mediada por receptor Fc, macropinocitose, difusão passiva do payload) são consideradas os principais mecanismos de toxicidade.
Por outro lado, para ADCs que têm como alvo HER2 ou EGFR (como trastuzumabe entansina), esses receptores são expressos no epitélio da córnea, podendo haver envolvimento de toxicidade on-target.
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