항체-약물 접합체(ADC)에 의한 안구 표면 이상 반응

한눈에 보는 포인트

1. ADC에 의한 안구 표면 이상반응이란?

항체-약물 접합체(ADC)는 종양 특이적 단일클론항체와 세포독성 약물(페이로드)을 링커로 결합한 항암제입니다. 항체가 암세포 표면의 표적 항원에 결합하면 ADC 전체가 엔도사이토시스로 흡수되고, 리소좀 효소에 의해 페이로드가 분리되어 세포 사멸을 유도합니다.

안구 표면 독성은 ADC의 가장 흔한 이상반응 중 하나이며, 약물 및 투여 조건에 따라 유병률이 20~~90%로 다양하게 보고됩니다¹⁾. FDA 승인 ADC 중 최소 3가지에서 각막 가성미세낭종 발생이 확인되었으며, 그 빈도는 대상 약물 및 투여 조건에 따라 41~~100%에 이릅니다²⁾. 손상 메커니즘으로 두 가지 경로가 제시됩니다:

표적 독성: 표적 항원을 발현하는 안구 표면 세포에서 수용체 매개 엔도사이토시스를 통해 독성이 발생합니다.
비표적 독성: Fc 수용체 매개 흡수, 마크로피노사이토시스, 또는 링커의 조기 절단으로 인한 유리 페이로드 확산(바이스탠더 독성)에 의해 발생합니다.

각막 상피에는 EGFR(상피 성장 인자 수용체) 및 HER2가 발현되어 있으며, 이를 표적으로 하는 항체/ADC는 각막 상피 장애를 일으키기 쉽습니다. 대표적인 약물로는 세툭시맙(항EGFR 항체), 트라스투주맙(항HER2 항체), 트라스투주맙 엠탄신 등이 있습니다.

주요 FDA 승인 ADC와 안구 표면에 영향이 보고된 대표적인 약물은 아래와 같습니다.

약물	표적	주요 적응증
벨란타맙 마포도틴	BCMA	다발성 골수종
미르베툭시맙 소라브탄신	FRα	난소암
티소투맙 베도틴	TF	자궁경부암

또한, 엔포투맙 베도틴(Nectin4 표적, 요로상피암) 및 트라스투주맙 데룩스테칸(HER2 표적, 유방암) 등에서도 안표면 유해 사례가 보고되었습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

ADC 관련 안표면 변화는 종종 무증상이며, 안과 검사에서 처음 발견되는 경우가 많습니다. 자각 증상이 있는 경우:

자극감: 대개 경미함
시야 흐림: 미세낭성 상피 변화(MECs)가 각막 중심부에 미칠 때 발생
유루증·광선공포증 : 결막염 및 윤부 병변과 관련됨
굴절 변화 : MECs의 위치에 따라 원시화 또는 근시화가 발생할 수 있음

임상 소견

가짜 미세 낭종

미세 낭성 상피 변화(MECs) : 각막 상피 내 봉입체 유사 변화. 윤부 근처에서 시작하여 용량 및 치료 기간에 따라 중심부로 확장됨. 양안성.

IVCM 소견 : 기저층~익상세포층에 원형의 고반사 구조. 표층 상피는 비교적 보존됨.

투조법 : 세극등 현미경의 투조법으로 가장 잘 관찰됨.

결막염

양안 충혈 : 안구 결막 및 안검 결막의 발적. 작열감, 가려움증, 유루증을 동반함.

상피하 섬유화 : 티소투맙 베도틴에서 보고됨. 안검 결막에 섬유화가 발생함.

안검염 : 동반될 수 있음.

윤부 병변

윤부 줄기세포 기능 부전 : 안구건조증 증상 악화. 플루오레세인 염색에서 소용돌이 패턴을 보임.

상윤부 각결막염(SLK) : 미르베툭시맙 소라브탄신에서 보고됨.

Q 가짜 미세 낭종(MECs)이란 무엇인가?

MEC는 ADC가 각막 상피 세포에 흡수되어 형성되는 봉입체 유사 변화입니다. 진정한 미세 낭종과 달리, ADC가 상피 세포 내로 내재화된 결과로 생각됩니다. 윤부에서 중심부로 확장되며, 대부분 약물 중단 후 소실됩니다. 자세한 내용은 병태생리학 섹션을 참조하십시오.

3. 원인 및 위험 요인

ADC로 인한 안구 표면 유해 사례는 페이로드의 종류, 각막 및 결막 상피에서의 표적 항원 발현, 링커 안정성에 따라 달라집니다.

페이로드 종류: 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF)를 포함하는 ADC(예: 벨란타맙 마포도틴)는 MEC 빈도가 높습니다.
표적 항원의 안구 표면 발현: EGFR 및 HER2는 각막 상피에 발현되어 표적 독성 위험이 있습니다.
안구건조증 병력: 치료 전 안구건조증이 있는 환자는 MEC가 발생하기 쉽습니다.
투여량 및 치료 기간: 고용량 및 장기 치료는 위험을 증가시킵니다.

항EGFR 항체(예: 세툭시맙)는 각막 상피 손상 외에도 속눈썹 신장, 속눈썹 난생 및 안검염을 유발할 수 있습니다. EGFR 억제제(예: 엘로티닙, 게피티닙, 오시머티닙)도 유사한 기전으로 각막 상피 손상을 일으킵니다.

Q 어떤 ADC가 눈 부작용을 일으키기 쉬운가?

벨란타맙 마포도틴(BCMA 표적), 미르베툭시맙 소라브탄신(FRα 표적), 티소투맙 베도틴(TF 표적)은 특히 안구 표면 유해 사례의 빈도가 높습니다. 이들은 모두 페이로드나 표적의 특성으로 인해 각막 상피에 영향을 미치기 쉽습니다.

4. 진단 및 검사 방법

기준 검사 및 정기 모니터링

ADC 치료 시작 전에 시력, 굴절 검사, 세극등 검사, 눈물 평가를 포함한 기준 검사를 시행합니다. 이후 각 주기마다 모니터링을 실시하고, 증상이 악화되면 더 자주 검사합니다.

KVA 척도

각막병증의 중증도는 각막병증 시력(KVA) 척도로 평가합니다. 각막 소견과 최대교정시력(BCVA)의 변화에 따라 중증도를 분류하고 용량 조절 결정에 사용합니다.

생체공초점현미경(IVCM)

IVCM은 MECs의 상세 평가에 유용합니다. 익상세포층과 기저세포층에서 원형의 고반사 구조로 나타나며, 표층 상피는 비교적 보존됩니다. 실질과 내피에는 이상이 없습니다.

플루오레세인 염색

플루오레세인 염색은 윤부줄기세포 기능부전 평가에 중요합니다. 소용돌이 모양의 염색 패턴은 윤부줄기세포 장애의 특징적인 소견입니다.

5. 표준 치료법

ADC 관련 안구표면 이상반응의 관리는 정기적인 모니터링, 지지 요법, 용량 조절의 세 가지 축으로 이루어집니다.

지지 요법

방부제 무첨가 인공눈물: 기본 치료. 엔포투맙 베도틴 또는 티소투맙 베도틴 시작 시 예방적으로 양안 하루 4회부터 시작합니다. 눈물로 배출된 약물을 씻어내는 효과도 기대됩니다.
예방적 스테로이드 점안액: 특정 안구표면 독성이 높은 ADC에서 예방적 스테로이드 점안액의 유효성이 보고되었습니다⁶⁾.
기타: 중증 안구표면 장애에는 비타민 A 연고, 경구 독시사이클린(20 mg 1일 2회)이 유용할 수 있습니다.

용량 조절

안구표면 이상반응의 중증도에 따라 투여 연기, 감량, 중단을 결정합니다.

벨란타맙 마포도틴: DREAMM-2 시험에서 2.5 mg/kg군 환자의 27%에서 3~4등급 각막병증이 보고되었습니다³⁾. KVA 척도에 기반한 투여 연기 또는 감량으로 관리 가능하며, 각막 변화는 약물 중단 후 수주에서 수개월 내에 소실되는 가역적 변화입니다⁴⁾.
티소투맙 베도틴: innovaTV 204 시험에서 53%의 환자에서 안구 이상반응이 발생했으며, 주로 결막염(26%), 안구건조증(23%), 각막염(11%)이었습니다. 안구 이상반응의 86%는 마지막 투여 후 30일 이내에 소실되었습니다⁵⁾. 1등급을 초과하는 각막염 또는 결막염의 경우 용량 조절이 필요하며, 궤양, 반흔화, 안구유착이 있는 경우 투여를 중단합니다.

주의사항

누점 플러그: ADC의 안구 표면 농도 및 노출 시간을 증가시킬 수 있으므로 사용에 주의가 필요합니다.
콘택트렌즈: 착용을 피하는 것이 권장됩니다.
장기 스테로이드 점안액: 이차 감염, 안압 상승, 녹내장, 백내장의 위험을 고려해야 합니다.

Q ADC로 인해 안구 부작용이 발생한 경우, 항암제를 중단해야 합니까?

대부분의 경우 중단보다는 용량 조절(연기 또는 감량)로 대응 가능합니다. 안구 표면의 변화는 휴약 후 수주에서 수개월 내에 가역적으로 소실되는 경우가 많습니다. 단, 궤양이나 반흔화 등 중증 소견이 있는 경우 중단이 고려됩니다. 종양내과와 안과의 협력에 의한 판단이 중요합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

미세낭성 상피 변화(MECs)의 형성 기전

ADC가 각막 상피 세포에 흡수되면 세포독성 페이로드가 세포 내에서 유리되어 세포자멸사를 유도합니다. 조직학적 검사에서는 세포자멸사의 다양한 단계에 있는 공포상·과립상 외관의 상피 세포가 관찰됩니다. 면역조직화학 염색에서는 기저 상피 세포가 IgG 양성을 나타내며, ADC의 세포 내 흡수를 뒷받침합니다.

MECs의 진행 패턴

MECs는 윤부 근처에서 시작되어 용량 증가나 치료 지속에 따라 각막 중심부로 확대됩니다. 이 ‘말초→중심’ 이동 패턴은 ADC가 혈관이 풍부한 윤부를 통해 각막에 침입함을 시사합니다. 각막 상피 세포가 ADC 유발 세포사를 일으키고, 새로운 상피 세포가 윤부에서 중심으로 재생되는 과정에서 손상된 세포가 중심으로 밀려난다고 생각됩니다.

온타겟과 오프타겟의 구별

벨란타맙 마포도틴(BCMA 표적) 및 미르베툭시맙(FRα 표적)의 경우, 표적 항원은 각막 및 결막 상피에서 발현되지 않습니다. 따라서 오프타겟 경로(Fc 수용체 매개 흡수, 마크로피노사이토시스, 페이로드의 수동 확산)가 주요 독성 기전으로 추정됩니다.

반면, HER2 또는 EGFR을 표적으로 하는 ADC(트라스투주맙 엠탄신 등)의 경우, 이러한 수용체가 각막 상피에서 발현되므로 온타겟 독성이 관여할 수 있습니다.

8. 참고문헌

Domínguez-Llamas S, Caro-Magdaleno M, Mataix-Albert B, et al. Adverse events of antibody-drug conjugates on the ocular surface in cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2023;25(11):3086-3100. PMID: 37454027.
Lindgren ES, Yan R, Cil O, et al. Incidence and Mitigation of Corneal Pseudomicrocysts Induced by Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Curr Ophthalmol Rep. 2024;12(2):13-22. PMID: 38756824.
Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(2):207-221. PMID: 31859245.
Lonial S, Nooka AK, Thulasi P, et al. Management of belantamab mafodotin-associated corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood Cancer J. 2021;11(5):103. PMID: 34039952.
Kim SK, Ursell P, Coleman RL, Monk BJ, Vergote I. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385-392. PMID: 35277279.
Matulonis UA, Birrer MJ, O’Malley DM, et al. Evaluation of Prophylactic Corticosteroid Eye Drop Use in the Management of Corneal Abnormalities Induced by the Antibody-Drug Conjugate Mirvetuximab Soravtansine. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1727-1736. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2474. PMID:30413525.