Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) sind Krebsmedikamente, die aus einem tumorspezifischen monoklonalen Antikörper bestehen, der über einen Linker mit einem zytotoxischen Wirkstoff (Payload) verbunden ist. Der Antikörper bindet an das Zielantigen auf der Oberfläche von Krebszellen, das gesamte ADC wird durch Endozytose aufgenommen, und der Payload wird durch lysosomale Enzyme freigesetzt, um den Zelltod zu induzieren.
Die Toxizität der Augenoberfläche ist eines der häufigsten unerwünschten Ereignisse von ADC, mit einer berichteten Prävalenz von 20–90 % je nach Medikament und Verabreichungsbedingungen 1). Bei mindestens drei von der FDA zugelassenen ADC wurde die Bildung von Hornhaut-Pseudomikrozysten bestätigt, mit einer Häufigkeit von 41–100 % je nach Zielmedikament und Verabreichungsbedingungen 2). Es wurden zwei Schadensmechanismen vorgeschlagen:
Das Hornhautepithel exprimiert EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) und HER2, und Antikörper/ADC, die auf diese abzielen, neigen dazu, Hornhautepithelschäden zu verursachen. Repräsentative Medikamente sind Cetuximab (Anti-EGFR-Antikörper), Trastuzumab (Anti-HER2-Antikörper) und Trastuzumab-Emtansin.
Die wichtigsten von der FDA zugelassenen ADC und repräsentative Medikamente mit berichteten Auswirkungen auf die Augenoberfläche sind unten aufgeführt.
| Medikament | Ziel | Hauptindikationen |
|---|---|---|
| Belantamab-Mafodotin | BCMA | Multiples Myelom |
| Mirvetuximab-Soravtansin | FRα | Eierstockkrebs |
| Tisotumab-Vedotin | TF | Gebärmutterhalskrebs |
Auch bei Enfortumab-Vedotin (Nectin4-Ziel, Urothelkarzinom) und Trastuzumab-Deruxtecan (HER2-Ziel, Brustkrebs) wurden unerwünschte Augenoberflächenwirkungen berichtet.
ADC-bedingte Veränderungen der Augenoberfläche sind oft asymptomatisch und werden häufig erst bei einer augenärztlichen Untersuchung entdeckt. Bei Vorliegen subjektiver Symptome:
Pseudomikrozysten
Mikrozystenartige Epithelveränderungen (MECs) : Einschlusskörperchen-ähnliche Veränderungen im Hornhautepithel. Beginn in Limbusnähe, Ausbreitung zur Mitte je nach Dosis und Behandlungsdauer. Beidseitig.
IVCM-Befunde : runde hyperreflektive Strukturen in der Basal- und Flügelzellschicht. Das oberflächliche Epithel ist relativ erhalten.
Durchleuchtung : am besten mit der Durchleuchtung des Spaltlampenmikroskops zu beobachten.
Konjunktivitis
Beidseitige Rötung : Rötung der Bulbus- und Lidbindehaut. Begleitet von Brennen, Juckreiz und Tränenfluss.
Subepitheliale Fibrose : berichtet bei Tisotumab-Vedotin. Fibrose der Lidbindehaut.
Blepharitis : kann begleitend auftreten.
Limbusläsionen
Limbusstammzellinsuffizienz : Verschlechterung der Trockenheitssymptome. Spiralartiges Muster in der Fluorescein-Färbung.
Superiore limbische Keratokonjunktivitis (SLK) : berichtet bei Mirvetuximab-Soravtansin.
MECs sind einschlusskörperchenartige Veränderungen, die durch die Aufnahme von ADCs in die Hornhautepithelzellen entstehen. Im Gegensatz zu echten Mikrozysten wird angenommen, dass sie das Ergebnis der Internalisierung von ADCs in die Epithelzellen sind. Sie breiten sich vom Limbus zur Mitte aus und verschwinden meist nach Absetzen des Medikaments. Siehe Abschnitt Pathophysiologie für Details.
Nebenwirkungen der Augenoberfläche durch ADCs hängen von der Art der Nutzlast, der Expression des Zielantigens auf dem Hornhaut- und Bindehautepithel und der Stabilität des Linkers ab.
Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab) können zusätzlich zur Hornhautepithelschädigung Wimpernverlängerung, Trichiasis und Blepharitis verursachen. EGFR-Inhibitoren (Erlotinib, Gefitinib, Osimertinib usw.) verursachen ebenfalls Hornhautepithelschäden durch einen ähnlichen Mechanismus.
Belantamab Mafodotin (BCMA-gerichtet), Mirvetuximab Soravtansin (FRα-gerichtet) und Tisotumab Vedotin (TF-gerichtet) haben eine besonders hohe Häufigkeit von Nebenwirkungen der Augenoberfläche. Aufgrund der Eigenschaften ihrer Nutzlast und ihres Ziels neigen sie dazu, das Hornhautepithel zu beeinträchtigen.
Führen Sie vor Beginn einer ADC-Behandlung eine Basisuntersuchung durch, die Sehschärfe- und Refraktionsprüfung, Spaltlampenuntersuchung und Tränenbewertung umfasst. Führen Sie anschließend bei jedem Zyklus eine Überwachung durch, bei Verschlechterung der Symptome häufiger.
Der Schweregrad der Keratopathie wird mit der KVA-Skala (Keratopathy Visual Acuity) bewertet. Die Klassifizierung basiert auf Veränderungen des Hornhautbefunds und des bestkorrigierten Visus (BCVA) und wird zur Entscheidung über Dosisanpassungen verwendet.
Nützlich für die detaillierte Beurteilung von MECs. Sie erscheinen als runde, hyperreflektive Strukturen in der Flügelzellschicht und Basalzellschicht, während das oberflächliche Epithel relativ erhalten bleibt. Im Stroma oder Endothel werden keine Anomalien festgestellt.
Wichtig für die Beurteilung einer Limbusstammzellinsuffizienz. Ein wirbelförmiges Färbemuster (Whorl-Muster) ist charakteristisch für eine Limbusstammzellschädigung.
Das Management von ADC-bedingten unerwünschten Ereignissen der Augenoberfläche basiert auf drei Säulen: regelmäßige Überwachung, unterstützende Therapie und Dosisanpassung.
Die Entscheidung über eine Verzögerung, Dosisreduktion oder Beendigung der Verabreichung wird basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Ereignisse der Augenoberfläche getroffen.
In den meisten Fällen ist eine Dosisanpassung (Verzögerung oder Reduktion) anstelle eines Abbruchs möglich. Veränderungen der Augenoberfläche bilden sich nach einer Pause oft innerhalb von Wochen bis Monaten reversibel zurück. Bei schweren Befunden wie Ulzeration oder Narbenbildung wird jedoch ein Abbruch erwogen. Die Zusammenarbeit zwischen Onkologie und Augenheilkunde ist entscheidend.
Wenn ADC in die Hornhautepithelzellen aufgenommen wird, wird die zytotoxische Fracht intrazellulär freigesetzt und induziert Apoptose. Histologisch finden sich Epithelzellen mit vakuolärem und granulärem Aussehen in verschiedenen Apoptosestadien. Immunhistochemisch zeigen basale Epithelzellen eine IgG-Positivität, was die intrazelluläre Aufnahme von ADC bestätigt.
MECs beginnen in Limbusnähe und breiten sich mit zunehmender Dosis oder fortgesetzter Behandlung zur Hornhautmitte hin aus. Dieses ‘peripher → zentral’ Muster deutet darauf hin, dass ADC über den stark vaskularisierten Limbus in die Hornhaut eindringt. Es wird angenommen, dass Hornhautepithelzellen durch ADC-induzierten Zelltod absterben und neue, vom Limbus zur Mitte regenerierte Epithelzellen die geschädigten Zellen zur Mitte drängen.
Bei Belantamab-Mafodotin (BCMA-gericht) und Mirvetuximab (FRα-gericht) wird das Zielantigen nicht im Hornhaut- oder Bindehautepithel exprimiert. Daher werden Off-Target-Wege (Fc-Rezeptor-vermittelte Aufnahme, Makropinozytose, passive Diffusion der Nutzlast) als Haupttoxizitätsmechanismen angenommen.
Andererseits exprimieren ADC, die auf HER2 oder EGFR abzielen (wie Trastuzumab-Emtansin), diese Rezeptoren im Hornhautepithel, sodass eine On-Target-Toxizität beteiligt sein kann.
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