الأجسام المضادة الدوائية المركبة (ADC: Antibody-Drug Conjugate) هي أدوية مضادة للسرطان تتكون من جسم مضاد وحيد النسيلة خاص بالورم مرتبط بدواء سام للخلايا (الحمولة) عبر رابط. يرتبط الجسم المضاد بالمستضد المستهدف على سطح الخلية السرطانية، ويتم امتصاص الـ ADC بالكامل عن طريق الالتقام الخلوي، ثم يتم فصل الحمولة بواسطة إنزيمات الليزوزوم مما يؤدي إلى موت الخلية.
سمية سطح العين هي واحدة من أكثر الأحداث الضائرة شيوعًا لـ ADC، وتتراوح نسبة الانتشار بين 20-90% حسب الدواء وظروف الجرعات 1). تم تأكيد حدوث الخراجات الدقيقة الكاذبة للقرنية في ثلاثة أدوية على الأقل من أدوية ADC المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، وتصل نسبة تكرارها إلى 41-100% حسب الدواء وظروف الجرعات 2). تم اقتراح مسارين لآلية الضرر:
تظهر مستقبلات EGFR (مستقبل عامل النمو البشروي) و HER2 في ظهارة القرنية، والأجسام المضادة و ADC التي تستهدفها تكون عرضة للتسبب في اضطراب ظهارة القرنية. تشمل الأدوية الممثلة سيتوكسيماب (جسم مضاد لـ EGFR)، وتراستوزوماب (جسم مضاد لـ HER2)، وتراستوزوماب إمتانسين.
فيما يلي الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الرئيسية والأدوية الممثلة التي تم الإبلاغ عن تأثيرها على سطح العين.
| الدواء | الهدف | الاستطبابات الرئيسية |
|---|---|---|
| بيلانتاماب مافودوتين | BCMA | الورم النقوي المتعدد |
| ميرفيتوكسيماب سورافتانسين | FRα | سرطان المبيض |
| تيسوتوماب فيدوتين | TF | سرطان عنق الرحم |
بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن أحداث ضائرة على سطح العين مع إنفورتوماب فيدوتين (مستهدف Nectin4، سرطان الخلايا البولية) وتراستوزوماب ديروكستيكان (مستهدف HER2، سرطان الثدي) وغيرها.
غالبًا ما تكون التغيرات المرتبطة بـ ADC على سطح العين بدون أعراض، ويتم اكتشافها لأول مرة أثناء فحص العيون. في حالة وجود أعراض ذاتية:
الكيسات الدقيقة الكاذبة
تغيرات ظهارية شبيهة بالكيسات الدقيقة (MECs): تغيرات شاملة داخل ظهارة القرنية. تبدأ بالقرب من الحوف وتتوسع نحو المركز حسب الجرعة ومدة العلاج. ثنائية الجانب.
نتائج IVCM: هياكل دائرية عالية الانعكاس في الطبقة القاعدية إلى الطبقة الجناحية. الظهارة السطحية محفوظة نسبيًا.
طريقة الإضاءة الخلفية: تُلاحظ بشكل أفضل باستخدام الإضاءة الخلفية للمصباح الشقي.
التهاب الملتحمة
احمرار ثنائي الجانب: احمرار في ملتحمة العين وملتحمة الجفن. مصحوب بإحساس حارق وحكة وتمزق.
تليف تحت الظهارة: تم الإبلاغ عنه مع تيسوتوماب فيدوتين. يسبب تليفًا في ملتحمة الجفن.
التهاب الجفن: قد يحدث بشكل متزامن.
آفات الحوف
خلل وظيفي في الخلايا الجذعية الحوفية: تفاقم أعراض جفاف العين. نمط حلزوني في صبغة الفلوريسئين.
التهاب القرنية والملتحمة الحوفي العلوي (SLK): تم الإبلاغ عنه مع ميرفيتوكسيماب سورافتانسين.
MECs هي تغيرات تشبه الأجسام المُضمنة تتشكل نتيجة امتصاص ADC بواسطة الخلايا الظهارية للقرنية. على عكس الخراجات الدقيقة الحقيقية، يُعتقد أنها ناتجة عن الانتقال الداخلي لـ ADC داخل الخلايا الظهارية. تتوسع من الحوف نحو المركز، وتختفي في الغالب بعد التوقف عن العلاج. راجع قسم الفيزيولوجيا المرضية للحصول على التفاصيل.
تعتمد الأحداث الضائرة على سطح العين الناتجة عن ADC على نوع الحمولة، والتعبير عن المستضد المستهدف في ظهارة القرنية والملتحمة، واستقرار الرابط.
يمكن أن تسبب الأجسام المضادة لـ EGFR (مثل سيتوكسيماب) بالإضافة إلى اعتلال ظهارة القرنية، تطويل الرموش، وعدم انتظامها، والتهاب الجفن. كما تسبب مثبطات EGFR (مثل إرلوتينيب، جيفيتينيب، أوسيميرتينيب) اعتلال ظهارة القرنية بنفس الآلية.
بيلانتاماب مافودوتين (مستهدف BCMA)، وميرفيتوكسيماب سورافتانسين (مستهدف FRα)، وتيسوتوماب فيدوتين (مستهدف TF) لها تواتر مرتفع بشكل خاص من الأحداث الضائرة على سطح العين. جميعها عرضة للتأثير على ظهارة القرنية بسبب خصائص الحمولة أو الهدف.
قبل بدء علاج ADC، يتم إجراء فحص أساسي يشمل فحص حدة البصر والانكسار، وفحص المصباح الشقي، وتقييم الدموع. بعد ذلك، يتم إجراء المراقبة في كل دورة، ويتم إجراء فحوصات أكثر تكرارًا عند تفاقم الأعراض.
يتم تقييم شدة اعتلال القرنية باستخدام مقياس KVA (Keratopathy Visual Acuity). يُصنف مستوى الشدة بناءً على تغيرات القرنية وأفضل حدة بصرية مصححة (BCVA)، ويُستخدم لتحديد تعديل الجرعة.
مفيد للتقييم التفصيلي لخلايا MECs. تظهر كبنى دائرية عالية الانعكاس في طبقة الخلايا الجناحية والطبقة القاعدية، بينما تبقى الظهارة السطحية محفوظة نسبيًا. لا توجد تشوهات في السدى أو البطانة.
مهم لتقييم قصور الخلايا الجذعية الحوفية. نمط الصبغة الحلزوني (whorl pattern) هو علامة مميزة لاضطراب الخلايا الجذعية الحوفية.
تعتمد إدارة الأحداث الضائرة على سطح العين المرتبطة بـ ADC على ثلاثة محاور: المراقبة المنتظمة، والعلاج الداعم، وتعديل الجرعة.
يتم تحديد تأخير الجرعة أو تقليلها أو إيقافها وفقًا لشدة الحدث الضار على سطح العين.
في معظم الحالات، يمكن التعامل معها عن طريق تعديل الجرعة (تأخير أو تقليل) بدلاً من الإيقاف. غالبًا ما تختفي تغييرات سطح العين بشكل عكسي في غضون أسابيع إلى أشهر بعد إيقاف الدواء. ومع ذلك، إذا كانت هناك نتائج شديدة مثل التقرحات أو التندب، يتم النظر في الإيقاف. من المهم التعاون بين طبيب الأورام وطبيب العيون لاتخاذ القرار.
عندما يتم امتصاص ADC بواسطة خلايا ظهارة القرنية، يتم إطلاق الحمولة السامة للخلايا داخل الخلايا، مما يحفز موت الخلايا المبرمج. يكشف الفحص النسيجي عن خلايا ظهارية ذات مظهر فجوي وحبيبي في مراحل مختلفة من موت الخلايا المبرمج. يُظهر التلوين الكيميائي المناعي أن الخلايا الظهارية القاعدية إيجابية IgG، مما يؤكد الامتصاص الخلوي لـ ADC.
تبدأ MECs بالقرب من الحوف وتتوسع نحو مركز القرنية مع زيادة الجرعة أو استمرار العلاج. يشير نمط الحركة هذا من المحيط إلى المركز إلى أن ADC يدخل القرنية عبر الحوف الغني بالأوعية الدموية. يُعتقد أنه عندما تموت خلايا ظهارة القرنية بسبب ADC، يتم دفع الخلايا التالفة نحو المركز أثناء تجديد الخلايا الظهارية الجديدة من الحوف إلى المركز.
في حالة بيلانتاماب مافودوتين (الموجه ضد BCMA) وميرفيتوكسيماب (الموجه ضد FRα)، لا يتم التعبير عن المستضد المستهدف في ظهارة القرنية والملتحمة. لذلك، يُعتقد أن المسارات غير المستهدفة (الالتقام بوساطة مستقبلات Fc، والالتقام الخلوي الكبير، والانتشار السلبي للحمولة) هي الآليات السمية الرئيسية.
من ناحية أخرى، في حالة الأدوية المركبة الموجهة ضد HER2 أو EGFR (مثل تراستوزوماب إمتانسين)، يتم التعبير عن هذه المستقبلات في ظهارة القرنية، مما قد يؤدي إلى سمية مستهدفة.
Domínguez-Llamas S, Caro-Magdaleno M, Mataix-Albert B, et al. Adverse events of antibody-drug conjugates on the ocular surface in cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2023;25(11):3086-3100. PMID: 37454027.
Lindgren ES, Yan R, Cil O, et al. Incidence and Mitigation of Corneal Pseudomicrocysts Induced by Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Curr Ophthalmol Rep. 2024;12(2):13-22. PMID: 38756824.
Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(2):207-221. PMID: 31859245.
Lonial S, Nooka AK, Thulasi P, et al. Management of belantamab mafodotin-associated corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood Cancer J. 2021;11(5):103. PMID: 34039952.
Kim SK, Ursell P, Coleman RL, Monk BJ, Vergote I. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385-392. PMID: 35277279.
Matulonis UA, Birrer MJ, O’Malley DM, et al. Evaluation of Prophylactic Corticosteroid Eye Drop Use in the Management of Corneal Abnormalities Induced by the Antibody-Drug Conjugate Mirvetuximab Soravtansine. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1727-1736. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2474. PMID:30413525.
