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角膜与外眼

抗体药物偶联物（ADC）引起的眼表不良事件

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是ADC引起的眼表不良事件？

Section titled “1. 什么是ADC引起的眼表不良事件？”

抗体药物偶联物（ADC）是一种抗癌药物，由肿瘤特异性单克隆抗体通过连接子与细胞毒性药物（载荷）结合而成。抗体与癌细胞表面的靶抗原结合，整个ADC通过内吞作用被摄取，然后由溶酶体酶释放载荷，诱导细胞死亡。

眼表毒性是ADC最常见的不良事件之一，根据药物和给药条件，患病率报道为20%至90%不等1)。至少三种FDA批准的ADC已被确认会导致角膜假性微囊，其频率根据药物和给药条件可达41%至100%2)。损伤机制提出了两条途径：

  • 靶向毒性：在表达靶抗原的眼表细胞中，通过受体介导的内吞作用产生毒性。
  • 脱靶毒性：由Fc受体介导的摄取、巨胞饮作用或连接子过早裂解导致的游离载荷扩散（旁观者毒性）引起。

角膜上皮表达EGFR（表皮生长因子受体）和HER2，靶向这些受体的抗体/ADC容易引起角膜上皮损伤。代表性药物包括西妥昔单抗（抗EGFR抗体）、曲妥珠单抗（抗HER2抗体）和曲妥珠单抗-美坦新偶联物。

主要FDA批准的ADC以及报道对眼表有影响的代表性药物如下所示。

药物靶点主要适应症
贝兰他单抗莫福多汀BCMA多发性骨髓瘤
米维妥昔单抗索拉夫坦辛FRα卵巢癌
替索妥单抗维多汀TF宫颈癌

此外，恩福妥单抗维多汀（靶向Nectin4，尿路上皮癌）和曲妥珠单抗德鲁替康（靶向HER2，乳腺癌）等也报告了眼表不良事件。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

ADC相关的眼表变化通常无症状，常在眼科检查时首次发现。当有自觉症状时：

  • 刺激感：多为轻度
  • 视物模糊：当微囊性上皮改变（MECs）累及角膜中央时发生
  • 流泪、畏光：与结膜炎和角膜缘病变相关
  • 屈光变化：根据MECs的位置，可能出现远视或近视

临床所见

Section titled “临床所见”

假性微囊

微囊样上皮改变（MECs）：角膜上皮内的包涵体样改变。从角膜缘附近开始，根据剂量和治疗时间向中央扩展。双眼性。

IVCM所见：基底层至翼状细胞层出现圆形高反射结构。表层上皮相对保留。

彻照法：在裂隙灯显微镜的彻照法下观察最清晰。

结膜炎

双眼充血：球结膜和睑结膜发红。伴有灼热感、瘙痒、流泪。

上皮下纤维化：替索妥珠单抗维多汀有报道。睑结膜出现纤维化。

睑缘炎：可能并发。

角膜缘病变

角膜缘干细胞功能障碍：干眼症状加重。荧光素染色呈漩涡状图案。

上方角膜缘角结膜炎（SLK）：米妥昔单抗索拉夫坦辛有报道。

Q 什么是假性微囊（MECs）？
A

MECs是由ADC被角膜上皮细胞摄取形成的包涵体样改变。与真正的微囊不同，它们被认为是ADC内化进入上皮细胞的结果。它们从角膜缘向中央扩展，通常在停药后消失。详见病理生理学章节。

3. 原因和风险因素

Section titled “3. 原因和风险因素”

ADC引起的眼表不良事件取决于有效载荷的类型、靶抗原在角膜和结膜上皮的表达以及连接子的稳定性。

  • 有效载荷类型：含有单甲基澳瑞他汀F（MMAF）的ADC（如贝兰他单抗马福多汀）MECs发生率高
  • 靶抗原在眼表的表达：EGFR和HER2在角膜上皮表达，存在靶向毒性风险
  • 干眼病史：治疗前已有干眼的患者更容易发生MECs
  • 剂量和治疗持续时间：高剂量和长期治疗增加风险

抗EGFR抗体（如西妥昔单抗）除了引起角膜上皮损伤外，还可能导致睫毛伸长、睫毛乱生和眼睑炎。EGFR抑制剂（如厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼）也通过类似机制引起角膜上皮损伤。

Q 哪些ADC更容易引起眼部副作用？
A

贝兰他单抗马福多汀（BCMA靶向）、米维妥昔单抗索拉夫坦辛（FRα靶向）和替索妥单抗维多汀（TF靶向）的眼表不良事件发生率特别高。这些药物由于其有效载荷和靶点的特性，容易对角膜上皮产生影响。

4. 诊断和检查方法

Section titled “4. 诊断和检查方法”

基线检查和定期监测

Section titled “基线检查和定期监测”

在开始ADC治疗前，进行包括视力、屈光、裂隙灯检查和泪液评估在内的基线检查。此后，每个周期进行监测，如果症状加重，则更频繁地检查。

KVA量表

Section titled “KVA量表”

角膜病变的严重程度通过角膜病变视力（KVA）量表进行评估。根据角膜表现和最佳矫正视力（BCVA）的变化对严重程度进行分类，并用于指导剂量调整。

活体共聚焦显微镜（IVCM）

Section titled “活体共聚焦显微镜（IVCM）”

IVCM对MECs的详细评估很有用。在翼状细胞层和基底细胞层中表现为圆形高反射结构，表层上皮相对保留。基质和内皮未见异常。

荧光素染色

Section titled “荧光素染色”

荧光素染色对评估角膜缘干细胞功能障碍很重要。涡旋状染色模式是角膜缘干细胞功能障碍的特征性表现。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

ADC相关眼表不良事件的管理基于三个支柱：定期监测、支持治疗和剂量调整。

支持治疗

Section titled “支持治疗”
  • 不含防腐剂的人工泪液：基础治疗。开始使用恩诺单抗或替索单抗时，预防性使用，双眼每日4次。还期望能冲洗掉排泄到泪液中的药物。
  • 预防性类固醇滴眼液：对于某些眼表毒性高的ADC，已有报道预防性类固醇滴眼液的有效性6)。
  • 其他：对于严重的眼表疾病，维生素A软膏和口服多西环素（20 mg每日两次）可能有益。

剂量调整

Section titled “剂量调整”

根据眼表不良事件的严重程度，决定延迟、减少或停止给药。

  • 贝兰他单抗莫福汀：在DREAMM-2试验中，2.5 mg/kg组27%的患者报告了3-4级角膜病变3)。基于KVA量表的剂量延迟或减少可以管理，角膜变化是可逆的，停药后数周至数月内消退4)。
  • 替索妥珠单抗维多汀：在innovaTV 204试验中，53%的患者出现眼部不良事件，主要为结膜炎（26%）、干眼症（23%）和角膜炎（11%）。86%的眼部不良事件在最后一次给药后30天内消退5)。对于超过1级的角膜炎或结膜炎，需调整剂量；如果出现溃疡、瘢痕或睑球粘连，则应停药。

注意事项

Section titled “注意事项”
  • 泪点塞：使用需谨慎，因为它们可能增加ADC在眼表的浓度和暴露时间。
  • 隐形眼镜：建议避免佩戴。
  • 长期使用类固醇眼药水：需考虑继发感染、眼压升高、青光眼和白内障的风险。
Q ADC引起眼部副作用时，是否应停用抗癌药？
A

多数情况下，可通过剂量调整（延迟或减量）处理，而非停药。眼表变化通常在停药后数周至数月内可逆消失。但如果出现溃疡或瘢痕等严重表现，则需考虑停药。肿瘤内科与眼科的协作判断至关重要。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

微囊性上皮改变（MECs）的形成机制

Section titled “微囊性上皮改变（MECs）的形成机制”

当ADC被角膜上皮细胞摄取后，细胞毒性载荷在细胞内释放，诱导凋亡。组织学检查可见处于不同凋亡阶段的空泡状和颗粒状外观的上皮细胞。免疫组织化学染色显示基底上皮细胞IgG阳性，证实ADC的细胞内摄取。

MECs的进展模式

Section titled “MECs的进展模式”

MECs始于角膜缘附近，随着剂量增加或治疗持续，向角膜中央扩展。这种“外周→中央”的移动模式提示ADC通过血管丰富的角膜缘进入角膜。角膜上皮细胞发生ADC诱导的细胞死亡，新的上皮细胞从角膜缘向中央再生，受损细胞被推向中央。

靶向效应与非靶向效应的区分

Section titled “靶向效应与非靶向效应的区分”

对于贝兰他单抗莫福汀（BCMA靶向）和米维妥昔单抗（FRα靶向），靶抗原在角膜和结膜上皮中不表达。因此，脱靶途径（Fc受体介导的摄取、巨胞饮作用、有效载荷的被动扩散）被认为是主要的毒性机制。

另一方面，对于靶向HER2或EGFR的ADC（如曲妥珠单抗恩坦辛），这些受体在角膜上皮中表达，因此可能涉及靶向毒性。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”

  1. Domínguez-Llamas S, Caro-Magdaleno M, Mataix-Albert B, et al. Adverse events of antibody-drug conjugates on the ocular surface in cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2023;25(11):3086-3100. PMID: 37454027.

  2. Lindgren ES, Yan R, Cil O, et al. Incidence and Mitigation of Corneal Pseudomicrocysts Induced by Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Curr Ophthalmol Rep. 2024;12(2):13-22. PMID: 38756824.

  3. Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(2):207-221. PMID: 31859245.

  4. Lonial S, Nooka AK, Thulasi P, et al. Management of belantamab mafodotin-associated corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood Cancer J. 2021;11(5):103. PMID: 34039952.

  5. Kim SK, Ursell P, Coleman RL, Monk BJ, Vergote I. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385-392. PMID: 35277279.

  6. Matulonis UA, Birrer MJ, O’Malley DM, et al. Evaluation of Prophylactic Corticosteroid Eye Drop Use in the Management of Corneal Abnormalities Induced by the Antibody-Drug Conjugate Mirvetuximab Soravtansine. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1727-1736. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2474. PMID:30413525.

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