Les conjugués anticorps-médicament (ADC) sont des agents anticancéreux constitués d’un anticorps monoclonal spécifique d’une tumeur lié à un agent cytotoxique (charge utile) par un lieur. L’anticorps se lie à l’antigène cible à la surface des cellules cancéreuses, l’ADC entier est internalisé par endocytose, et la charge utile est libérée par les enzymes lysosomales pour induire la mort cellulaire.
La toxicité de surface oculaire est l’un des événements indésirables les plus courants des ADC, avec une prévalence rapportée de 20 à 90 % selon le médicament et les conditions d’administration 1). Au moins trois ADC approuvés par la FDA ont montré la formation de pseudomicrokystes cornéens, avec une fréquence atteignant 41 à 100 % selon le médicament et les conditions d’administration 2). Deux mécanismes de lésion ont été proposés :
L’épithélium cornéen exprime l’EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) et HER2, et les anticorps/ADC ciblant ces récepteurs sont susceptibles de provoquer des lésions épithéliales cornéennes. Les médicaments représentatifs incluent le cétuximab (anticorps anti-EGFR), le trastuzumab (anticorps anti-HER2) et le trastuzumab emtansine.
Les principaux ADC approuvés par la FDA et les médicaments représentatifs pour lesquels des effets sur la surface oculaire ont été rapportés sont présentés ci-dessous.
| Médicament | Cible | Principales indications |
|---|---|---|
| Bélantamab mafodotine | BCMA | Myélome multiple |
| Mirvétuximab soravtansine | FRα | Cancer de l’ovaire |
| Tisotumab védotine | TF | Cancer du col de l’utérus |
D’autres, comme l’enfortumab védotine (ciblant Nectin4, cancer urothélial) et le trastuzumab déruxtécan (ciblant HER2, cancer du sein), ont également rapporté des effets indésirables oculaires de surface.
Les modifications de la surface oculaire liées aux ADC sont souvent asymptomatiques et sont souvent découvertes pour la première fois lors d’un examen ophtalmologique. En cas de symptômes subjectifs :
Pseudokystes
Modifications épithéliales microkystiques (MECs) : inclusions dans l’épithélium cornéen. Débutent près du limbe et s’étendent vers le centre en fonction de la dose et de la durée du traitement. Bilatérales.
Signes en microscopie confocale in vivo (IVCM) : structures rondes hyperréflectives dans les couches basales et des cellules alaires. L’épithélium superficiel est relativement préservé.
Rétroéclairage : mieux observé en rétroéclairage au biomicroscope.
Conjonctivite
Hyperhémie bilatérale : rougeur de la conjonctive bulbaire et palpébrale. Accompagnée de sensation de brûlure, démangeaisons et larmoiement.
Fibrose sous-épithéliale : rapportée avec le tisotumab védotine. Fibrose de la conjonctive palpébrale.
Blepharite : peut être associée.
Lésions limbiques
Insuffisance des cellules souches limbiques : aggravation des symptômes de sécheresse oculaire. Motif en spirale à la coloration à la fluorescéine.
Kératoconjonctivite limbique supérieure (SLK) : rapportée avec le mirvétuximab soravtansine.
Les MECs sont des modifications ressemblant à des inclusions formées par l’incorporation d’ADC dans les cellules épithéliales cornéennes. Contrairement aux vrais microkystes, on pense qu’ils résultent de l’internalisation des ADC dans les cellules épithéliales. Ils s’étendent du limbe vers le centre et disparaissent généralement après l’arrêt du traitement. Voir la section Physiopathologie pour plus de détails.
Les effets indésirables oculaires de surface liés aux ADC dépendent du type de charge utile, de l’expression de l’antigène cible sur l’épithélium cornéen et conjonctival, et de la stabilité du lieur.
Les anticorps anti-EGFR (cétuximab) peuvent provoquer une kératopathie, une trichomégalie, un trichiasis et une blépharite. Les inhibiteurs de l’EGFR (erlotinib, géfitinib, osimertinib, etc.) provoquent également une kératopathie par un mécanisme similaire.
Le belantamab mafodotine (ciblant BCMA), le mirvétuximab soravtansine (ciblant FRα) et le tisotumab védotine (ciblant TF) présentent une fréquence particulièrement élevée d’effets indésirables oculaires de surface. En raison des caractéristiques de leur charge utile et de leur cible, ils ont tendance à affecter l’épithélium cornéen.
Avant de commencer un traitement par ADC, effectuez un examen de base comprenant une mesure de l’acuité visuelle et de la réfraction, un examen à la lampe à fente et une évaluation du film lacrymal. Ensuite, une surveillance doit être effectuée à chaque cycle, et plus fréquemment en cas d’aggravation des symptômes.
La sévérité de la kératopathie est évaluée à l’aide de l’échelle KVA (Keratopathy Visual Acuity). La classification de la sévérité repose sur les modifications de l’examen cornéen et de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC), et est utilisée pour décider des ajustements posologiques.
Utile pour l’évaluation détaillée des MECs. Elles apparaissent comme des structures hyperréfléchissantes rondes dans les couches cellulaires alaires et basales, tandis que l’épithélium superficiel est relativement préservé. Aucune anomalie n’est observée dans le stroma ou l’endothélium.
Importante pour l’évaluation de l’insuffisance des cellules souches limbiques. Un motif de coloration en tourbillon (whorl pattern) est caractéristique d’une atteinte des cellules souches limbiques.
La gestion des événements indésirables oculaires de surface liés aux ADC repose sur trois piliers : surveillance régulière, traitement de support et ajustement posologique.
La décision de reporter, réduire ou interrompre l’administration est prise en fonction de la sévérité des événements indésirables oculaires de surface.
Dans la plupart des cas, un ajustement de la dose (report ou réduction) est possible plutôt qu’un arrêt. Les modifications de la surface oculaire disparaissent souvent de manière réversible en quelques semaines à quelques mois après une pause. Cependant, en cas de lésions sévères telles qu’ulcération ou cicatrisation, l’arrêt peut être envisagé. La collaboration entre l’oncologue et l’ophtalmologiste est essentielle.
Lorsque l’ADC est internalisé dans les cellules épithéliales cornéennes, la charge cytotoxique est libérée dans la cellule et induit l’apoptose. L’examen histologique révèle des cellules épithéliales d’aspect vacuolaire et granulaire à différents stades de l’apoptose. L’immunohistochimie montre une positivité à l’IgG dans les cellules épithéliales basales, confirmant l’internalisation de l’ADC.
Les MECs commencent près du limbe et s’étendent vers le centre de la cornée avec l’augmentation de la dose ou la poursuite du traitement. Ce schéma de progression « périphérie → centre » suggère que l’ADC pénètre dans la cornée via le limbe richement vascularisé. On pense que les cellules épithéliales cornéennes subissent une mort cellulaire induite par l’ADC, et que les nouvelles cellules épithéliales régénérées du limbe vers le centre poussent les cellules endommagées vers le centre.
Dans le cas du belantamab mafodotin (ciblant BCMA) et du mirvetuximab (ciblant FRα), l’antigène cible n’est pas exprimé dans l’épithélium cornéen ou conjonctival. Par conséquent, les voies hors cible (capture médiée par les récepteurs Fc, macropinocytose, diffusion passive de la charge utile) sont considérées comme les principaux mécanismes de toxicité.
En revanche, pour les ADC ciblant HER2 ou EGFR (comme le trastuzumab emtansine), ces récepteurs sont exprimés dans l’épithélium cornéen, ce qui peut impliquer une toxicité sur cible.
Domínguez-Llamas S, Caro-Magdaleno M, Mataix-Albert B, et al. Adverse events of antibody-drug conjugates on the ocular surface in cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2023;25(11):3086-3100. PMID: 37454027.
Lindgren ES, Yan R, Cil O, et al. Incidence and Mitigation of Corneal Pseudomicrocysts Induced by Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Curr Ophthalmol Rep. 2024;12(2):13-22. PMID: 38756824.
Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(2):207-221. PMID: 31859245.
Lonial S, Nooka AK, Thulasi P, et al. Management of belantamab mafodotin-associated corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood Cancer J. 2021;11(5):103. PMID: 34039952.
Kim SK, Ursell P, Coleman RL, Monk BJ, Vergote I. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385-392. PMID: 35277279.
Matulonis UA, Birrer MJ, O’Malley DM, et al. Evaluation of Prophylactic Corticosteroid Eye Drop Use in the Management of Corneal Abnormalities Induced by the Antibody-Drug Conjugate Mirvetuximab Soravtansine. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1727-1736. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2474. PMID:30413525.
