角膜上皮所见
网状水疱：角膜上皮形成多叶状蜂窝状水疱。这是本病的特征性所见。
微囊样水肿：上皮内散在微小囊泡状结构。
上皮不规则：水疱导致角膜表面凹凸不平。
Rho激酶抑制剂相关角膜上皮水肿
一目了然的关键点
Section titled “一目了然的关键点”1. 什么是Rho激酶抑制剂相关角膜上皮水肿？
Section titled “1. 什么是Rho激酶抑制剂相关角膜上皮水肿？”奈他舒地尔（netarsudil）和利帕舒地尔（ripasudil）是Rho相关激酶（ROCK）抑制剂，用于治疗开角型青光眼和高眼压症。奈他舒地尔主要在美国使用，而利帕舒地尔在日本、韩国和印度使用。
ROCK抑制剂的常见副作用包括结膜充血、结膜下出血、角膜涡状病变（cornea verticillata）和滴眼部位疼痛1)。此外，还有一种更罕见的副作用——蜂窝状角膜上皮水肿已被报道1)。这种疾病也称为网状大疱性上皮水肿或蜂窝状角膜水肿。
ROCK抑制剂通过三种机制降低眼压：促进房水从小梁网流出、抑制房水生成以及降低巩膜表层静脉压。然而，它们引起蜂窝状角膜上皮水肿的机制尚不清楚。
2. 主要症状和临床发现
Section titled “2. 主要症状和临床发现”
Kamdar GA, Chodvadiya SA, Paranjpe R. Drop and Swell: Unanticipated Corneal Edema From Netarsudil Therapy. Cureus. 2024 Nov 10; 16(11):e73376. Figure 2. PMCID: PMC11631165. License: CC BY.
以下是ROCK抑制剂相关角膜上皮水肿的主要自觉症状。
- 视物模糊：由于角膜上皮水肿导致角膜透明度下降所致。有时会导致严重的视力下降。
- 眼痛和刺激感：由于水疱形成和上皮不规则导致角膜表面损伤而引起。
- 充血：伴有结膜充血。可能与ROCK抑制剂本身的副作用引起的充血重叠。
- 流泪：由于眼表刺激引起反射性流泪。
症状最早可在用药后5天出现。在角膜水肿中，轻度病例的视力下降在早晨较重，白天有所改善。
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”以下是裂隙灯显微镜检查确认的特征性所见。
前节OCT所见
水疱/蜂窝结构：前节OCT可确认角膜上皮的水疱形成和蜂窝结构。
上皮增厚：由于水肿，角膜上皮的厚度增加。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”ROCK抑制剂相关角膜上皮水肿的确切发病机制尚不清楚。已报告以下风险因素。
- 已有的角膜水肿：在角膜内皮功能低下的眼中，ROCK抑制剂的影响可能被放大。
- 葡萄膜炎病史：眼内炎症可能破坏血-房水屏障，增强药物对角膜的影响。
- 既往眼科手术史：白内障手术等术后眼由于角膜内皮细胞减少，可能更容易发生上皮水肿。
然而，也有报告称，无角膜疾病或眼内炎症病史的患者在开始使用奈他舒地尔后出现上皮水肿。需要注意即使没有风险因素也可能发病。
Q
利帕舒地尔也会引起类似的副作用吗？
A
大多数报告来自奈他舒地尔，但利帕舒地尔也具有相同的ROCK抑制作用，因此可能发生类似的角膜上皮水肿。利帕舒地尔也观察到角膜内皮细胞的一过性形态变化2)。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”本病的诊断主要基于临床。
通过确认以下三点进行诊断。
- 用药史：确认是否开始使用奈他舒地尔或利帕舒地尔滴眼液。典型发病时间为开始用药后数天至数周。
- 裂隙灯显微镜检查：观察角膜上皮特征性的蜂窝状水疱。同时评估结膜充血程度。
- 眼前节OCT：有助于确认上皮水肿的存在，但非诊断必需。可显示上皮内水疱形成和蜂窝状结构。
需要与其他引起角膜上皮水肿的疾病进行鉴别。
| 鉴别疾病 | 鉴别要点 |
|---|---|
| Fuchs角膜内皮营养不良 | 有无角膜滴状赘疣（guttae） |
| 术后角膜水肿 | 与手术的时间关系 |
| 疱疹性角膜内皮炎 | 角膜后沉着物、前房炎症 |
ROCK抑制剂使用史和蜂窝状图案的存在对于与其他角膜水肿的鉴别最为重要1)。病史采集时，除用药史外，还应确认家族史、外伤史、隐形眼镜佩戴史等1)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”停用致病药物
Section titled “停用致病药物”治疗的基础是停用ROCK抑制剂。大多数病例在停药后可完全恢复。请与主治医生商讨更换其他青光眼治疗药物。
除停药外，有时会进行以下辅助治疗以促进恢复。
- 类固醇滴眼液：抑制角膜上皮炎症，促进水肿减轻。
- 高渗盐水滴眼液（5% NaCl）：利用角膜上皮的渗透压梯度将水分排出角膜外。高渗盐水引起的角膜脱水对减轻上皮水肿有效，但不能直接减少基质水肿。
- 抗菌滴眼液：用于水疱破裂时预防继发感染1)。
如果眼压接近正常上限或升高，降低眼压也有助于改善角膜水肿，但应选择ROCK抑制剂以外的降压药物1)。对于可能涉及炎症的患者，应避免使用前列腺素相关药物1)。
Q
停药后多久能好？
A
病例报告显示，停药后5周内可见上皮水肿改善。临床上，水疱变小、水疱之间间隔变宽可确认改善。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”ROCK抑制剂相关角膜上皮水肿的确切发病机制尚不清楚。
ROCK通路基础
Section titled “ROCK通路基础”Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，由ROCK1和ROCK2两种亚型组成2)。作为小GTP酶Rho的下游效应器，参与以下细胞功能2)：
- 细胞骨架组织：调节肌动蛋白丝的重组。
- 细胞迁移：参与角膜内皮细胞（CEC）和上皮细胞的迁移。
- 细胞间粘附：调节紧密连接和粘附连接的形成。
- 细胞增殖与凋亡：参与细胞周期调控和程序性细胞死亡。
上皮水肿的推测机制
Section titled “上皮水肿的推测机制”ROCK抑制剂引起角膜上皮水肿的可能机制包括以下方面：
- 上皮屏障功能受损：ROCK抑制导致紧密连接松弛，降低上皮屏障功能，增加泪液侧水分流入上皮内。
- 对细胞骨架的影响：ROCK抑制导致肌动蛋白细胞骨架重组，可能改变上皮细胞的形态和功能。
- 对角膜内皮的间接影响：据报道，利帕舒地尔滴眼液即使在健康个体中也会引起角膜内皮细胞一过性形态变化（如细胞边界不清）2)。可能通过影响内皮泵功能导致上皮水肿。
出现特征性蜂窝状图案的原因尚不清楚，但可能与角膜上皮细胞间紧密连接结构沿线的水分积聚有关。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”ROCK抑制剂的双重性
Section titled “ROCK抑制剂的双重性”ROCK抑制剂也被尝试用于角膜疾病的治疗。已确认其具有促进角膜内皮细胞粘附、增殖和迁移的作用，并正在研究其作为Fuchs角膜内皮营养不良和大疱性角膜病变治疗药物的可能性2)。
有报告称，通过培养角膜内皮细胞与ROCK抑制剂联合前房内注射疗法，11例大疱性角膜病变患者中有10例角膜厚度低于630 μm，9例视力得到改善2)。
因此，ROCK抑制剂兼具促进角膜内皮再生的治疗作用和角膜上皮水肿的副作用。未来的研究将阐明上皮水肿的发生机制并确定风险因素。
未来的研究课题
Section titled “未来的研究课题”
Q
ROCK抑制剂对角膜是好是坏？
A
ROCK抑制剂具有促进角膜内皮细胞增殖和迁移的治疗效果，但另一方面，也有罕见病例报告引起角膜上皮水肿的副作用。详情请参阅“病理生理学/详细发病机制”一节。阐明这种双重性的机制是未来的研究课题。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. AAO; 2023.
- Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: A review. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100898.