Il netarsudil e il ripasudil sono inibitori della Rho chinasi (ROCK) utilizzati come farmaci ipotensivi oculari per il glaucoma ad angolo aperto e l’ipertensione oculare. Il netarsudil è usato principalmente negli Stati Uniti, mentre il ripasudil in Giappone, Corea del Sud e India.
Gli effetti collaterali comuni degli inibitori ROCK includono iperemia congiuntivale, emorragia sottocongiuntivale, cornea verticillata e dolore al sito di instillazione1). Inoltre, è stato riportato un effetto collaterale più raro: l’edema epiteliale corneale a pattern a nido d’ape1). Questa condizione è anche chiamata ‘edema epiteliale bolloso reticolare’ o ‘edema corneale a nido d’ape’.
Gli inibitori ROCK abbassano la pressione intraoculare attraverso tre meccanismi: aumento del deflusso dell’umore acqueo attraverso il trabecolato, soppressione della produzione di umore acqueo e riduzione della pressione venosa episclerale. D’altra parte, il meccanismo con cui causano l’edema epiteliale corneale a nido d’ape non è ancora stato chiarito.
Gli inibitori ROCK utilizzati in oftalmologia sono principalmente due: netarsudil (approvato negli Stati Uniti) e ripasudil (approvato in Giappone). Entrambi sono usati come colliri per il glaucoma ad angolo aperto e l’ipertensione oculare.
I principali sintomi soggettivi dell’edema epiteliale corneale associato agli inibitori di ROCK sono i seguenti.
I sintomi possono comparire già 5 giorni dopo l’inizio del farmaco. Nell’edema corneale, il calo visivo nei casi lievi tende a essere più forte al mattino e a migliorare durante il giorno.
I reperti caratteristici confermati all’esame con lampada a fessura sono mostrati di seguito.
Reperti epiteliali corneali
Bolle reticolari: formazione di bolle a pattern multilobato a nido d’ape nell’epitelio corneale. Un reperto caratteristico di questa malattia.
Edema microcistico: strutture cistiche minute sparse all’interno dell’epitelio.
Irregolarità epiteliale: irregolarità della superficie corneale dovute alle bolle.
Reperti OCT del segmento anteriore
Bolle/struttura a nido d’ape: l’OCT del segmento anteriore può confermare la formazione di bolle e la struttura a nido d’ape nell’epitelio corneale.
Ispessimento epiteliale: lo spessore dell’epitelio corneale aumenta a causa dell’edema.
Osservato al microscopio a lampada a fessura, l’epitelio corneale presenta un pattern di bolle multilobulari simile a un nido d’ape (a nido d’ape). La tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore può confermare la struttura delle bolle, ma non è essenziale per la diagnosi.
Il meccanismo esatto dell’edema epiteliale corneale associato agli inibitori di ROCK è sconosciuto. Sono stati riportati i seguenti fattori di rischio.
Tuttavia, sono stati riportati casi di edema epiteliale dopo l’inizio di netarsudil in pazienti senza anamnesi di malattia corneale o infiammazione intraoculare. È importante notare che può verificarsi anche in assenza di fattori di rischio.
La maggior parte delle segnalazioni riguarda netarsudil, ma anche ripasudil, avendo lo stesso meccanismo di inibizione di ROCK, può causare un simile edema epiteliale corneale. Con ripasudil sono state osservate anche alterazioni morfologiche transitorie delle cellule endoteliali corneali2).
La diagnosi di questa malattia è principalmente clinica.
La diagnosi si basa sulla conferma dei seguenti tre punti.
È importante differenziare da altre malattie che causano edema epiteliale corneale.
| Malattia differenziale | Punto chiave per la differenziazione |
|---|---|
| Distrofia endoteliale di Fuchs | Presenza di guttae |
| Edema corneale postoperatorio | Relazione temporale con l’intervento chirurgico |
| Endotelite erpetica | Precipitati retrocorneali e infiammazione della camera anteriore |
L’anamnesi di uso di inibitori ROCK e la presenza di un pattern a nido d’ape sono i più importanti per differenziare questa condizione da altri edemi corneali 1). L’anamnesi deve includere, oltre all’uso di farmaci, la storia familiare, i traumi e l’uso di lenti a contatto 1).
La base del trattamento è la sospensione dell’inibitore ROCK. Nella maggior parte dei casi, la sospensione del farmaco porta a una guarigione completa. Discutere con il medico il passaggio a un altro farmaco per il glaucoma.
Oltre alla sospensione del farmaco, possono essere utilizzate le seguenti terapie adiuvanti per favorire il recupero.
Se la pressione intraoculare è vicina al limite superiore normale o elevata, anche la riduzione della pressione intraoculare è considerata utile per migliorare l’edema corneale, ma si deve scegliere un farmaco ipotensivo diverso da un inibitore ROCK 1). Nei pazienti in cui l’infiammazione può essere coinvolta, si dovrebbe evitare l’uso di farmaci correlati alle prostaglandine 1).
In casi clinici riportati, è stato osservato un miglioramento dell’edema epiteliale entro 5 settimane dalla sospensione del farmaco. Clinicamente, il miglioramento si manifesta con la riduzione delle dimensioni delle bolle e l’aumento della distanza tra di esse.
Il meccanismo preciso dell’edema epiteliale corneale associato agli inibitori di ROCK non è ancora chiarito.
Le proteine chinasi associate a Rho contenenti coiled-coil (ROCK) sono serina/treonina chinasi composte da due isoforme, ROCK1 e ROCK22). Fungono da effettori a valle della piccola GTPasi Rho e sono coinvolte nelle seguenti funzioni cellulari2).
I seguenti meccanismi sono considerati possibili per spiegare come gli inibitori di ROCK causano edema nell’epitelio corneale.
Il motivo per cui si verifica un caratteristico pattern a nido d’ape è sconosciuto, ma potrebbe essere coinvolto un accumulo di acqua lungo le strutture delle giunzioni strette tra le cellule epiteliali corneali.
Gli inibitori di ROCK sono farmaci che vengono testati anche per il trattamento delle malattie corneali. È stato confermato che promuovono l’adesione, la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali corneali, e il loro potenziale come trattamento per la distrofia endoteliale di Fuchs e la cheratopatia bollosa è in fase di studio2).
Un rapporto indica che la terapia con iniezione intracamerulare di cellule endoteliali corneali coltivate in combinazione con un inibitore di ROCK ha raggiunto uno spessore corneale inferiore a 630 μm in 10 su 11 pazienti con cheratopatia bollosa e un miglioramento della vista in 9 pazienti2).
Pertanto, gli inibitori di ROCK presentano sia un aspetto terapeutico di promozione della rigenerazione endoteliale corneale sia un aspetto di effetto collaterale di edema epiteliale corneale. La ricerca futura dovrà chiarire il meccanismo di insorgenza dell’edema epiteliale e identificare i fattori di rischio.
Gli inibitori di ROCK hanno un effetto terapeutico promuovendo la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali corneali, ma sono stati anche riportati rari effetti collaterali di edema epiteliale corneale. Per i dettagli, vedere la sezione «Fisiopatologia/meccanismo dettagliato di insorgenza». Il chiarimento del meccanismo di questa duplice natura è un argomento di ricerca futura.
